Štúdium protinádorovej imunity a eliminácia faktorov, ktoré spôsobujú jej zhoršovanie, sú dôležitým problémom modernej medicíny. Zhubné novotvary zaujímajú vo vyspelých krajinách jedno z popredných miest medzi príčinami smrti a invalidity. Normálne je rovnováha počtu deliacich sa a umierajúcich buniek prirodzene regulovaná. Ak sa bunková reprodukcia stane nekontrolovanou, potom vznikajú malígne nádory. Mechanizmus riadenia tohto procesu imunitným systémom závisí od viacerých faktorov, ktoré potláčajú alebo stimulujú proces nadmerného delenia.
Všeobecný popis
Pod imunitou sa bežne rozumie súbor ochranných mechanizmov živého organizmu pred negatívnymi účinkami cudzích látok. Najčastejšie sú tieto procesy spojené s infekčnými (bakteriálnymi, vírusovými, hubovými, protozoálnymi) ochoreniami. Existujú však aj iné spôsoby ochrany, jedným z nich je protinádorová imunita.
V činnostiach akéhokoľvek životatelo má chvíle, keď potrebuje rýchle delenie buniek (trauma, zápal a iné). S rozvojom určitej imunitnej odpovede sa počet buniek citlivých na účinky antigénu (molekuly spojenej s protilátkou) niekoľkotisícnásobne zvyšuje. V normálnom priebehu procesu, po dokončení tejto reakcie, sa zrýchlené delenie buniek zastaví.
Pre malígny nádor je charakteristické porušenie tohto mechanizmu. Reprodukcia buniek neustále pokračuje a má nezávislý charakter. Postupne sa v postihnutom orgáne nahrádzajú normálne tkanivá a nádor prerastá do okolitých oblastí. Pohybujúce sa pozdĺž krvného obehu sa nádorové bunky naďalej delia na iných miestach, čo vedie k vzniku metastáz. Tento defekt v nepretržitom delení dedia všetci potomkovia nádorových buniek. Ich membrány sú upravené tak, že ľudské telo vníma predmety ako cudzie.
Na druhej strane existuje v tele spôsob, ktorý dokáže tento proces zastaviť – protinádorová imunita. V imunológii je výskyt nádorov dôkazom, že došlo k porušeniu prirodzeného obranného mechanizmu.
História objavov
Už v 18. storočí bolo zaznamenané, že niektorým pacientom, ktorí mali infekčné choroby, zmizli zhubné nádory. Americký onkológ – chirurg William Coley na konci 19. storočia identifikoval vzťah medzi infekciou hemolytickým streptokokom Streptococcus pyogenes a redukciou (a v niektorých prípadoch dokonca úplným vymiznutím) nádorov.malígny charakter. Vyvinul vakcínu proti rakovine založenú na týchto baktériách na liečbu pacientov so sarkómom. V tom čase ešte neboli známe mechanizmy protinádorovej imunity v imunológii, takže jeho práca bola podrobená silnej kritike a následne bola takmer 100 rokov zabudnutá.
V polovici 20. storočia sa zistilo, že zavedenie makromolekúl liposacharidov, ktoré tvoria membrány mikrobiálnych buniek, môže viesť k smrti nádorov. Avšak v 70. rokoch. 20. storočie vedci zistili, že tento proces nie je spôsobený samotným liposacharidom, ale proteínovým faktorom (tumor necrosis factor, alebo TNF), produkovaným nasledujúcimi typmi buniek imunitného systému pri kontakte s mikróbmi:
- aktivované makrofágy;
- neutrofily;
- T-lymfocyty;
- žírne bunky;
- astrocyty;
- NK bunky (prirodzené zabíjačské bunky).
Vzťah medzi imunitou a tvorbou nádoru
V prospech súvislosti medzi stavom imunity a vznikom zhubných nádorov svedčia nasledujúce skutočnosti:
- zvýšená prevalencia takýchto novotvarov u pacientov s oslabenou imunitou, ako aj u starších ľudí (spojená so znížením obranyschopnosti tela);
- detekcia špecifických protilátok a T-buniek citlivých na nádorové antigény u pacientov;
- možnosť vytvorenia protinádorovej imunity a imunoproliferatívnych ochorení (s umelým podávaním protilátok, resp. supresiou imunity).
Ochranná funkcia imunity spočíva nielen v ničení cudzích agensov (vírusov, húb a baktérií), ale aj mutantných buniek, z ktorých sa tvoria nádory. Vyznačujú sa antigénnou špecifickosťou, ktorá závisí od príčiny novotvaru:
- vírusy (papilómy, leukémia a iné);
- chemické karcinogény (metylcholantrén, benzopyrén, aflatoxíny a iné);
- endokrinné poruchy (metabolická imunosupresia);
- fyzikálne faktory prostredia (všetky typy žiarenia).
Prirodzená protinádorová imunita má veľmi malý vplyv na už vytvorený malígny novotvar. Je to spôsobené nasledujúcimi faktormi:
- rýchly rast nádoru pred aktiváciou imunitných síl;
- izolácia antigénov, ktoré sa viažu na zodpovedajúce receptory na povrchu vražedných lymfocytov, nádorovými bunkami;
- potlačenie bunkovej imunity novotvarom.
Princíp fungovania
Mechanizmus protinádorovej imunity v lekárskej vede je stále málo pochopený. Napriek tomu, že bola identifikovaná jeho ochranná funkcia, protilátky môžu odrážať nádorové antigény bez toho, aby spôsobili deštrukciu malígnych buniek. V niektorých prípadoch imunoterapia dokonca zlyhá a spôsobí rast rastu.
Podľa moderných koncepcií zohrávajú v tomto procese kľúčovú úlohu aktivované makrofágy a zabíjačské bunky. Znakom protinádorovej imunity je, že tocharakterizovaný zložitým mechanizmom interakcie medzi hostiteľským organizmom a novotvarom. Existujú 4 hlavné skupiny faktorov:
- Antiblastóm - humorálny a bunkový (T-lymfocyty, TNF, makrofágy, NK- a K-bunky, špecifické protilátky, interferóny, interleukíny), potláčajúci rozvoj nádoru a ničiaci jeho bunky.
- Imunorezistencia novotvaru alebo jeho schopnosť odolávať protinádorovej imunite.
- Problastóm: imunosupresívum (látky-supresory produkované makrofágmi a lymfocytmi; hormónom podobné zlúčeniny, interleukín-10, cirkulujúce imunitné komplexy, proteíny skupiny TGFβ, pozostávajúce z antigénov, protilátok a zložiek komplementu); posilniť imunitu (TNF produkovaný makrofágmi; gama-interferón, interleukíny 2 a 6, endotelový rastový faktor; stavy imunodeficiencie).
Efektorové mechanizmy
Hlavnou funkciou efektorových mechanizmov protinádorovej imunity je blokovať a ničiť patogény. Existujú 2 skupiny receptorov, ktoré sa selektívne viažu na špecifické antigény. Na základe toho sa tiež rozlišujú 2 typy efektorových mechanizmov:
- Humorálne, fungujúce vďaka rozpustným (humorálnym) faktorom - protilátkam, ktoré viažu a odstraňujú antigén.
- Celulárne (nezávislé na protilátkach), realizované za účasti buniek imunitného systému, z ktorých najdôležitejšie sú T-lymfocyty, makrofágy, NK-bunky. Priamo ničia cudzie, infikované a nádorové bunky.
Ak sa patologicky zmenená bunka pod vplyvom efektorových mechanizmov vyhla smrti, môže začať obdobie rovnováhy medzi jej delením a drvivým vplyvom imunity. S progresiou malígneho procesu sa nádorové tkanivo dostáva mimo kontroly imunitných mechanizmov.
Najdôležitejšiu úlohu pri potláčaní bunkového delenia zohrávajú 2 typy lymfocytov, ktoré spúšťajú proces nekrózy – T-lymfocyty a NK-bunky, ktoré rozpoznávajú stresové molekuly, ktoré novotvar uvoľňuje. T-lymfocyty sa tvoria dlhší čas a ich prekurzory rozpoznávajú nádorové antigény. Th1-lymfocyty spúšťajú mechanizmus zápalu, ktorý vedie k aktivácii makrofágov. Jeho sekrečné produkty prispievajú k narušeniu lokálneho prekrvenia tkanív, čo vedie aj k odumieraniu nádorových tkanív.
Účasť T-lymfocytov sa prejavuje v impregnácii malígneho novotvaru lymfoidnými bunkami, ktoré ničia jeho bunky rozpustením, prípadne cytolýzou. K aktivácii lymfocytov dochádza pôsobením cytokínov - proteínových informačných molekúl, s ktorými spoločne prenikajú do nádoru.
Interferón gama má tiež veľký význam medzi vnútornými faktormi, ktoré sú vlastné imunitnému systému ľudského tela. Jeho funkcie sú nasledovné:
- Potlačenie delenia nádorových buniek.
- Aktivácia procesu ich naprogramovanej smrti.
- Stimulácia produkcie cytokínov, ktoré priťahujú T-lymfocyty k novotvaru.
- Aktivácia makrofágov a rozvoj T-pomocníkov,potrebné na posilnenie protinádorovej imunity.
- Potlačenie tvorby nových ciev, čo zhoršuje výživu nádoru a prispieva k rýchlejšiemu odumieraniu jeho buniek.
Antineoplastická imunita: dôvody jej nízkej účinnosti
Rast malígnych novotvarov a ich odolnosť voči imunite sa vysvetľuje nasledujúcimi dôvodmi:
- slabá schopnosť vyvolať imunitnú odpoveď v nádorových antigénoch;
- prežitie (prirodzený výber) imunitne rezistentných nádorových buniek;
- konštantná modifikácia antigénov;
- prítomnosť kapsuly v nádore;
- sekrécia nádorových antigénov v rozpustnej forme, čo vedie k potlačeniu imunitnej odpovede;
- Umiestnenie novotvaru na miestach, kde výskyt antigénu nevedie k zápalovej imunitnej odpovedi (tzv. „privilegovaná“lokalizácia – kostná dreň, nervový, endokrinný a reprodukčný systém, týmus);
- strata niektorých komponentov efektorového systému v dôsledku genetickej alebo získanej (sekundárnej) imunodeficiencie;
- produkcia problastómových faktorov nádorovými bunkami, ktoré potláčajú imunitu a podporujú rast nádoru;
- u novorodencov - nezrelosť efektorových systémov, čo vedie k nerozpoznaniu nádorových buniek.
Tieto mechanizmy neefektívnosti protinádorovej imunity vedú k tomu, že novotvar sa stáva menej imunogénnym a telo ho nevnímaako cudzí prvok. V dôsledku toho sa ochranná reakcia znižuje. Imunitné mechanizmy nemôžu viesť k odmietnutiu už vytvoreného malígneho nádoru.
Funkcie
Vlastnosti protinádorovej imunity zahŕňajú:
- Hlavnú úlohu v imunitnej odpovedi zohrávajú T-lymfocyty, makrofágy a NK bunky, ktoré ničia nádorové tkanivo. Hodnota humorálnej imunity je oveľa menšia.
- Rakovinové antigény rozpoznávajú buď priamo makrofágy a dendritické bunky zodpovedné za vrodenú a adaptívnu imunitu, alebo prostredníctvom Th1 pomocníkov.
- Interakcia medzi organizmom a nádorom prebieha tromi smermi: prirodzená a získaná rezistencia voči malígnym novotvarom, imunosupresia nádorom. Kombinácia týchto faktorov vytvára protinádorovú imunitu.
- Malígne bunky v procese prirodzeného výberu získavajú obranné mechanizmy proti vrodenej imunite. Formuje sa ich nový fenotyp, novotvar sa vyvíja.
Nádorovo asociované antigény sa delia do 2 skupín – prvý typ (charakteristický pre mnohé typy novotvarov, sú vírusového pôvodu) a druhý, veľmi špecifický a nachádza sa u všetkých pacientov s týmto typom nádoru.
Jedným zo spoločných znakov antivírusovej a protinádorovej imunity je, že je špecifická, teda namierená proti určitým typom patogénov, a nešpecifická (ničí všetkycudzie pre telo). Nešpecifickými faktormi sú mononukleárne a NK bunky aktivované vplyvom interleukínu 2 a interferónov, ako aj lymfokínom aktivované zabíjačské bunky a cytokíny.
Imunodiagnostika
V posledných rokoch sa v medicíne používa imunodiagnostika malígnych novotvarov. Je založená na detekcii nasledujúcich proteínových zlúčenín v krvi:
- antigény spojené s nádormi;
- protilátky;
- lymfocyty citlivé na nádorové antigény.
- PSA (prostata).
- P-53 (močový mechúr).
- SCC (pľúca, pažerák, konečník).
- CA-19-9 (pankreas).
- CA-125 (vaječníky).
- CA-15-3 (mliečna žľaza).
Avšak protilátky proti určitému antigénu v krvi pacientov s rakovinou sa stanovujú zriedkavo (v 10 % prípadov). Imunoglobulíny na antigény spojené s nádorom sa detegujú častejšie - u 50% pacientov. Komunita lekárskej vedy momentálne hľadá ďalšie antigény, ktoré by pomohli diagnostikovať rakovinu.
Imunoprofylaxia a liečba
Na zvýšenie protinádorovej imunity sa používajú imunomodulátory, ktoré nepriamo aktivujú bunky imunitného systému:
- Interleukíny 1 a 2. Tieto proteínové zlúčeninypatria do skupiny prozápalových cytokínov (informačných molekúl) a sú biologicky aktívne látky produkované leukocytmi. Interleukíny sú hlavnými účastníkmi tvorby imunitnej odpovede pri zavádzaní patogénov do mikrobiológie. Protinádorová imunita sa aktivuje vďaka aktívnemu deleniu lymfocytov (T-killery, NK-bunky, T-pomocníci, T-supresory a producenti protilátok). Interleukín 2 tiež aktivuje produkciu tumor nekrotizujúceho faktora.
- Lieky zo skupiny interferónov. Stimulujú imunitnú odpoveď prezentáciou antigénov T-lymfocytom, ktoré boli pohltené makrofágmi a dendritickými bunkami. T-pomocníci vylučujú proteínové informačné molekuly, ktoré aktivujú prácu iných buniek imunitného systému. Výsledkom je zvýšenie protinádorovej imunity. Určité typy interferónov (interferón gama) môžu priamo ovplyvňovať makrofágy a zabíjačov.
- Adjuvans. Podávajú sa spolu s hlavnými imunobiologickými liekmi a slúžia na zvýšenie reakcie obranyschopnosti organizmu. Najčastejšie sa používajú u zdravých ľudí pri očkovaní. Jednou z čŕt protinádorovej imunity v mikrobiológii týkajúcej sa tohto typu látok je, že dokážu koncentrovať antigény na svojom povrchu. To poskytuje dlhšie trvajúci účinok. Na cielenú dodávku antigénov do orgánov lymfatického systému sa využívajú lipozómy – vezikuly s lipidovými biovrstvami. Najbežnejšími látkami v tejto skupine sú kompletné a neúplné Freundovo adjuvans,hydroxid hlinitý, čierny kašeľ usadený na kamenci hlinitom; Polyoxidonium.
- Prvky bakteriálnych buniek (imunostimulátory Prodigiosan, Likopid, Romurtide a iné).
Experimenty na zvieratách ukazujú, že keď sa injikujú nádorové antigény, vytvorí sa imunologická pamäť. Výsledkom je, že transplantovaný malígny nádor je potom odmietnutý. V posledných rokoch sa v medicíne uskutočnil aktívny vývoj, ktorý umožní vytvoriť protinádorovú imunitnú pamäť prostredníctvom očkovania. V tomto smere sa zatiaľ vytvoril jeden typ očkovania – na zvýšenie imunity voči ľudským papilomavírusom, ktoré u žien vyvolávajú výskyt rakoviny krčka maternice („Gardasil“a „Cervarix“zahraničnej výroby).
Typy nádorov
Imunoterapia je účinná proti nasledujúcim typom nádorov:
- melanóm vznikajúci z melanocytov - pigmentových buniek;
- non-Hodgkinove lymfómy pochádzajúce z lymfocytov;
- rakovina obličiek, konečníka, vaječníkov;
- leukémia z vlasových buniek (poškodenie B-lymfocytov, bielych krviniek);
- glióm (nádor na mozgu);
- sarkóm mäkkých tkanív, ktorého pôvod je spojený s epitelovými bunkami a spojivovým tkanivom.
