V priebehu posledných desaťročí sa dosiahol významný pokrok v štúdiu biologických charakteristík makrofágového systému, ktorý je považovaný za biologický filter krvi a lymfy, pomáha odstraňovať mikroorganizmy, bunky postihnuté nádorom a infikované vírusy, toxíny, metabolity, zvyšky liekov.
Hemofagocytárny syndróm ako nozologická forma zahŕňa skupinu získaných a vrodených patologických stavov, ktorých základom je dysregulácia imunitnej odpovede na anomálie v aktivácii cytotoxických T-lymfocytov a makrofágov a výskyt poškodenia postihnutých nimi sprostredkované zápalové orgány.
Základný koncept
Pojem "hemofagocytóza" znamená patomorfologický jav fagocytózy tvarovaných zrelých krvných elementov tkanivovými makrofágmi. Tento jav je pomerne bežný a nepovažuje sa za synonymum pre lymfohistiocytózu hemofagocytárneho typu ako nozologickú formu.
Pozornosť na túto patológiu v klinickej praxi špecialistov na infekčné choroby je spôsobená skutočnosťou, že v diagnostickom štádiu sú pacienti s tradičnými dedičnými formami hemofagocytárnej lymfohistiocytózy, kvôli zvláštnostiam ich lekárskeho prejavu, často zaznamenaní v infekčné nemocnice s identickými diagnózami, ako je napríklad vnútromaternicová infekcia alebo proces spojený so sepsou a často až nebezpečne dlhým oneskorením skutočnej diagnózy.
Na druhej strane, priebeh mnohých banálnych infekcií môže byť komplikovaný rozvojom život ohrozujúceho sekundárneho hemofagocytového syndrómu. Vyžaduje si okrem štandardnej etiotropnej liečby imunosupresívnu a imunomodulačnú liečbu, ktorá by mala byť zameraná na kontrolu patologickej aktivácie imunitnej odpovede. V súlade s klasifikáciou prijatou Spoločnosťou pre štúdium histiocytózy je hemofagocytujúca lymfohistiocytóza klasifikovaná ako ochorenie s variabilným klinickým obrazom.
Primárne, teda dedične podmienené hemofagocytárne syndrómy zahŕňajú familiárnu lymfohistiocytózu a niektoré zriedkavé primárne imunodeficiencie. K sekundárnym patria formy, ktoré vznikajú v súvislosti s nádorovými, infekčnými a autoimunitnými patologickými javmi.
Treba zdôrazniť, že pri štúdiu molekulárnych mechanizmov výskytu patológie sa línia medzi geneticky podmienenými asekundárna lymfohistiocytóza výrazne stráca jasnosť.
Ako sa hemofagocytárny syndróm prejavuje u dospelých a detí?
Symptomatika
Klinický obraz ochorenia charakterizuje dlhotrvajúca horúčka, refraktérna na antibakteriálne lieky, splenomegália, hemoragický syndróm, edematózny syndróm, hepatomegália, známky poškodenia CNS. Patologický proces vo väčšine prípadov začína extrémne akútne. Spúšťačom klinických prejavov patológie je banálna infekcia.
Psychomotorický a fyzický vývoj pacienta až do nástupu hemofagocytárneho syndrómu vo väčšine prípadov netrpí. V počiatočnom štádiu vyšetrenia je často diagnostikovaná vnútromaternicová infekcia alebo (v neskorších štádiách vývoja ochorenia) meningoencefalitída alebo sepsa. Neliečiteľná horúčka a prejavy intoxikácie sú hlavným dôvodom hospitalizácie v nemocnici infektologickej nemocnice, kde diagnostické vyšetrenia často dokážu laboratórnymi metódami potvrdiť infekciu najčastejším patogénom. Vymenovanie etiotropnej liečby nevedie k výraznému zlepšeniu stavu pacienta.
Dočasnú normalizáciu stavu možno zaznamenať vymenovaním kortikosteroidov v súlade so závažnosťou stavu. Najčastejšie však pretrváva horúčka, progreduje hepatosplenomegália, začína sa objavovať hemoragický syndróm, neurologické príznaky sa výrazne zvyšujú a zahŕňajú silnú podráždenosť, vracanie, odmietaniejedenie, záchvaty, meningeálne symptómy.
V niektorých prípadoch začiatok patologického procesu prechádza pod rúškom izolovanej encefalomyelitídy, encefalitídy a opakujúce sa záchvaty vedú k vytvoreniu stabilného neurologického deficitu. Klinické prejavy hemofagocytárneho syndrómu u detí a dospelých spravidla dopĺňajú charakteristické zmeny laboratórnych parametrov, ktoré nevyhnutne zahŕňajú cytopéniu periférnej krvi, zahŕňajúcu dve alebo viac vetiev krvotvorby.
Anémia a trombocytopénia
Vo väčšine prípadov sa anémia a trombocytopénia zistia v skorých štádiách ochorenia a ako postupuje, vzniká neutropénia a leukopénia. Charakteristický je aj výskyt koagulopatie, ktorá sa najčastejšie prejavuje hypofibrinogenémiou, o niečo menej často - vo forme celkovej hypokoagulácie.
Z hodnôt biochemického krvného testu sú najcharakteristickejšie hypoalbuminémia, hypertriglyceridémia, hyponatriémia, zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy a bilirubínu.
Zvýšený feritín
Celkom charakteristické je aj zvýšenie obsahu feritínu v sére, v niektorých prípadoch až na extrémne hodnoty (viac ako 10 000 mcg/l). Laboratórne vyšetrenie mozgovomiechového moku odhalilo stredne závažnú monocytárnu a lymfocytárnu pleocytózu, zvýšenie hladín bielkovín.
Pri vykonávaní myelogramu pomocou štandardného farbenia sa v kostnej dreni pozoruje polymorfný obraz s aktivovanýmmakrofágy alebo monocyty, ako aj javy fagocytózy v bunkových elementoch (erytrocyty, menej často krvné doštičky a leukocyty). Najšpecifickejším prejavom v laboratórnej štúdii hemofagocytového syndrómu je zníženie cytotoxicity NK buniek.
Klasifikácia
Hemofagocytová lymfohistiocytóza je v modernej klasifikácii histiocytózy kategorizovaná ako „H“. Primárne formy tohto ochorenia sa rozlišujú v dôsledku známych genetických defektov a sekundárne, ktoré nie sú spojené s dedičnou genetickou anomáliou.
Úplná klasifikácia tejto patológie:
- primárny syndróm: dedičné patológie vedúce k rozvoju HLH;
- HLH spojená s defektom cytotoxicity lymfocytov;
- HLH spojená s defektmi aktivácie zápalu;
- HLH spojená s dedičnými ochoreniami, ktoré ovplyvňujú rozvoj zápalového procesu;
- familiárne formy SZ s neidentifikovanými genetickými defektmi;
- sekundárny hemofagocytárny syndróm spojený s infekciou;
- vírus spojený s HLH;
- HLH spojená s bakteriálnymi infekciami;
- HFH spojená s plesňovými infekciami;
- HLH spojená s parazitickými infekciami;
- HLH, ktorá je spojená s malignitou;
- CHLH spojená s chemoterapeutickým správaním (nie je spojená s primárnym nástupom malignity);
- HLH spojená s rozvojom reumatických ochorení;
- GLG,spojené s transplantáciou;
- HLH, ktorá je spojená s iatrogénnou aktiváciou imunitného systému;
- iatrogénny imunosupresívny syndróm;
- hemofagocytárny syndróm spojený so sepsou.
Prokalcitonín
Prokalcitonín je zlúčenina, ktorá patrí medzi glykoproteíny ich proteínovo-sacharidového komplexu, ktorý obsahuje 116 aminokyselín. Je to prekurzor kalcitonínu, hormonálnej zlúčeniny produkovanej primárne C-bunkami v štítnej žľaze.
Prokalcitonín sa počas metabolických procesov rozkladá na kalcitonín, katakalcín a koncový peptid. Zvýšenie hladiny tejto zlúčeniny sa často pozoruje pri malobunkovom karcinóme pľúc, čo naznačuje jeho tvorbu nielen v štítnej žľaze. Navyše, čo je najzaujímavejšie, zmena koncentrácie prokalcitonínu pri hemofagocytickom syndróme u detí je obzvlášť výrazná.
Ide o pravdepodobne smrteľnú komplikáciu, ktorá je založená na dysregulácii imunitnej odpovede v dôsledku mutácií v génoch, ktoré kontrolujú cytolytické funkcie, čo vedie k chybnej aktivácii cytotoxických monocytov, T-lymfocytov, makrofágov a vzniku systémová zápalová reakcia u dieťaťa. Toto ochorenie patrí do kategórie histiocytárnych, ktoré sa vyvíjajú z buniek série makrofágov. Je mimoriadne dôležité vykonať laboratórnu diagnostiku na zistenie hladiny prokalcitonínu ainé špecifické zlúčeniny v krvi.
Sekundárny syndróm ako vzniká?
Sekundárny hemofagocytárny syndróm sa u detí vyskytuje spravidla pri infekciách, reumatických ochoreniach, zhubných nádoroch a pri onkohematologických ochoreniach. Je dokázaná asociácia HPS sekundárneho charakteru s množstvom patogénov, medzi ktoré patria jednak vírusy (herpesvírus, HIV, chrípka A, parvovírus B19, adenovírus), baktérie (mykobaktérie, salmonely, mykoplazmy, rickettsie, pneumokoky), plesne a prvoky.
Herpervírusy
Z vírusov, ktoré sú najčastejšie spájané so sekundárnym hemofagocytickým syndrómom, sú na prvom mieste herpesvírusy. Toto ochorenie je zároveň schopné napodobňovať množstvo infekčných ochorení, ako je viscerálna leishmanióza, leptospiróza a sepsa.
Komplex HFS zahŕňa splenomegáliu, horúčku, poškodenie CNS, hepatitídu, poruchy koagulácie, cytopénie, mnohé biochemické markery. Vyššie uvedené znaky sú skôr nešpecifické, čo výrazne sťažuje diagnostiku takéhoto patologického stavu, najmä v počiatočných štádiách, čo vedie k nejednoznačnej životnej prognóze, najmä u pacientov s oslabenou imunitou.
Ako sa diagnostikuje sekundárny a primárny hemofagocytový syndróm?
Diagnostika
Primárna diagnóza ochorenia zahŕňa zber anamnézy a sťažností pacienta, ako aj fyzikálne vyšetrenie. Ďalej sa vykonáva potrebná laboratórna diagnostika, v ktorej je potrebné objasniťkrvné hladiny nasledujúcich látok:
- priamy a celkový bilirubín;
- ALT/ACT;
- LDG;
- albumín;
- sodík;
- triglyceridy;
- feritín;
- urea;
- kreatinín.
Okrem toho je potrebný koagulogram, vyšetrenie cerebrospinálnej tekutiny, cytometria atď.
Inštrumentálna diagnostika
Inštrumentálna diagnostika zahŕňa:
- MRI mozgu s kontrastom gadolínia;
- CT pľúca;
- Ultrazvuk brušnej dutiny;
- Röntgen hrudníka.
Zistite, aké sú vyhliadky na hemofagocytárny syndróm u detí a dospelých?
Liečba
Cieľom konzervatívnej liečby je potlačiť zápalovú odpoveď, obnoviť funkciu orgánov a vykonať transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek. HSCT je jediná liečebná metóda. Ďalej sa uskutočňuje imunosupresívna chemoterapia kombinovaná s užívaním liekov: Dexametazón, Metotrexát, Prednizolón, Cyklospogrín A atď.
Dĺžku liečby hemofagocytárneho syndrómu a stanovenie dávkovania vykonáva lekár.
Transplantácia
Moderné taktiky liečby dedičných foriem lymfohistiocytózy zahŕňajú nielen vyššie uvedené metódy. Prognóza ochorenia sa výrazne zlepšuje pri včasnej realizácii transplantácie z kompatibilnéhospriazneného darcu. Pri bakteriálnych, vírusových a parazitárnych infekciách, ktoré vyvolali výskyt tohto syndrómu, sa vykonáva etiotropná antimikrobiálna liečba, infúzie vysokých dávok imunoglobulínov a imunosupresívna liečba. Niekedy je indikovaná transplantácia kostnej drene.
Prognóza hemofagocytárneho syndrómu
To priamo súvisí so zanedbaním patologického procesu a jeho formy. Primárny syndróm sa lieči oveľa ťažšie a šanca na uzdravenie je pomerne malá. Mimoriadne negatívna prognóza u detí s vrodenými formami ochorenia - pri predčasnej liečbe a zložitých formách patológie je úmrtnosť veľmi vysoká.
