Injekčné roztoky sú široko používané v terapeutickej praxi. Na ich prípravu sa používa niekoľko dávkových foriem - roztoky, suspenzie, emulzie, prášky, tablety, porézne hmoty, rozpustené bezprostredne pred parenterálnym podaním. Výroba takýchto liekov sa uskutočňuje s prihliadnutím na požiadavky sterility, nepyrogenicity, absencie mechanických nečistôt a fyziológie.
Technologická schéma
Technológia priemyselnej výroby injekčných roztokov a liekov na nich založených zahŕňa niekoľko etáp:
- Predprocesy: príprava ampuliek, príprava nádob, fľaštičiek, uzatváracieho materiálu, rozpúšťadiel, príprava priestorov, filtrov a personálu.
- Priama výroba roztokov: riedenie liečivých látok, stabilizátorov, konzervantov a iných pomocných látok; filtrovanie roztoku.
- Ampulácia – plnenie ampuliek, liekoviek, ich uzatváranie alebo uzatváranie zátkami.
- Sterilizácia.
- Test tesnosti.
- Kontrola kvality.
- Písanie, označovanie.
- Balenie a označovanie nádob.
Požiadavky
Hlavné požiadavky na injekčné roztoky sú nasledovné:
- sterilita (žiadne mikrobiologické nečistoty nešpecifikované v špecifikáciách);
- netoxický;
- čistota vo vzťahu k mechanickým nečistotám;
- nepyrogénne (vylúčenie odpadových produktov mikroorganizmov, resp. pyrogénov);
- fyziologické.
Fyziológia roztokov je chápaná ako kombinácia niekoľkých parametrov, ktoré umožňujú ich použitie pre ľudí:
- izotonicita (osmotický tlak);
- izohydricita (obsah určitých iónov a stopových prvkov);
- isoviskozita;
- izoionita (stálosť koncentrácie vodíkových iónov, pH~7, 36).
Takéto riešenia môžu podporovať normálne fungovanie buniek, tkanív a orgánov a nespôsobujú patologické zmeny v ľudskom tele.
Aseptické podmienky
Príprava injekčných roztokov prebieha pri vysokom stupni čistoty prostredia. Požiadavky na aseptické podmienky upravuje medzinárodná norma GMP. Klasifikácia čistoty priemyselných priestorov podľa tohto regulačného dokumentu sa vykonáva v dvoch stavoch: s pracovným personálom a bez neho. Izby triedy A sú najčistejšie.
Obsahmikrobiologické zložky v takýchto miestnostiach by nemali presiahnuť jeden zo štyroch parametrov (merné jednotky sú uvedené v zátvorkách):
- vo vzduchu (jednotky tvoriace kolónie na m³3);
- nanášanie na doštičku Ø90 mm (CFU na 4 hodiny merania);
- na kontaktných platniach Ø55 mm (CFU na 1 platňu);
- na piatich prstoch v rukavici (CFU).
V priestoroch skupiny A sa vykonávajú tieto druhy prác na výrobe injekčných roztokov:
- vykladanie sterilných ampuliek (liekoviek) a uzatváracích materiálov;
- rozlievacie riešenia;
- zapojenie produktu;
- montáž filtrov na sterilizáciu;
- kontrolný odber vzoriek.
Stabilita
Stabilizáciou injekčných roztokov sa rozumie ich vlastnosť zachovať zloženie a koncentráciu aktívnych zložiek nezmenené počas doby stanovenej štandardnou dobou použiteľnosti. Závisí to najmä od kvality rozpúšťadiel a východiskových zlúčenín. Liečivé látky, ktoré sú súčasťou roztokov, musia mať kvalifikáciu HCh – „chemicky čisté“, ChDA – „čisté na analýzu“alebo GDI – „vhodné na injekciu“. Tento indikátor je uvedený na obale s liekom a v sprievodnej dokumentácii.
Stabilizáciu injekčných roztokov vo farmaceutickej výrobnej technológii možno zlepšiť niekoľkými spôsobmi:
- Fyzikálne metódy: saturácia injekčnej vody oxidom uhličitým, plnenie do ampuliek vatmosféra inertného plynu.
- Zlepšenie čistoty východiskových komponentov: vriaca vstrekovacia voda a jej rýchle ochladenie, rekryštalizácia, úprava adsorbentmi.
- Zavedenie prijateľných antimikrobiálnych konzervačných látok a stabilizátorov.
- Používanie modernejších technológií - sublimácia, vákuové sušenie, mrazené nevodné roztoky a iné.
Vo vysoko alkalickom a kyslom prostredí môže proces sterilizácie zintenzívniť chemické zmeny. Preto je pre takéto lieky nevyhnutným opatrením použitie špeciálnych stabilizátorov.
V liečivách sa používajú tieto hlavné typy stabilizátorov pre injekčné roztoky:
- roztok kyseliny chlorovodíkovej;
- hydroxid sodný a hydrogénuhličitan;
- antioxidanty (pre lieky, ktoré sa ľahko oxidujú, ako je kyselina askorbová);
- špeciálne stabilizátory (roztok glukózy a iné).
Zabezpečenie sterility a pyrogenity
Hlavnými zdrojmi kontaminácie liekov mikrobiálnymi zložkami sú priestory, vybavenie, častice vo vzduchu, personál, zdravotnícke pomôcky a materiál, základné a pomocné látky, rozpúšťadlá. Požiadavky na injekčné roztoky týkajúce sa sterility (neprítomnosť životaschopných mikroorganizmov a ich spór v nich) sú zabezpečené pomocou nasledujúcich technologických opatrení:
- filtering;
- adsorpcia na sorbentoch;
- dodržiavanie teplotného režimu;
- expozícia požadovaného času počas sterilizácie;
- dodržiavanie aseptických pravidiel vo výrobe;
- pridanie antimikrobiálnych látok.
Pyrogény, keď sa dostanú do cievneho riečiska, môžu u človeka spôsobiť horúčku. Je to spôsobené prítomnosťou endotoxínov, ktoré sa nachádzajú v bunkovej stene baktérií, húb a vírusov.
Metódy sterilizácie
Sterilizácia injekčných roztokov sa vykonáva niekoľkými spôsobmi a závisí od chemického zloženia a vlastností injekčného liečiva:
- Tepelné (para, vzduch). Takmer všetky patogénne mikroorganizmy zomierajú v dôsledku vystavenia mokrej pare. Spracovanie sa uskutočňuje pri pretlaku a teplote 120-132 °C. Hlavnou metódou spracovania injekčných roztokov je autoklávovanie v predsterilizovaných liekovkách. Sterilizácia vzduchom sa vykonáva suchým vzduchom zohriatym na 200°C.
- Chemické (roztoky, plyny). Na tieto účely sa najčastejšie používa etylénoxid a jeho zmes s oxidom uhličitým, freónom, metylbromidom a inými zlúčeninami; peroxid vodíka, peroctová a permravčia kyselina.
- Filtrovanie. Táto metóda sa používa pre roztoky citlivé na teplotu a na účely čistenia od mechanických nečistôt. Jednou z najúčinnejších moderných sterilizačných technológií je ultrafiltrácia cez membránové filtre.
- Metóda žiarenia sa vykonáva ožarovaním roztoku. Zdrojom je rádioizotopový prvok alebo elektrónový lúč.
Antioxidanty
Oxidácia a zmena vlastností injekčných roztokov prebieha pod vplyvom kyslíka obsiahnutého vo vzduchu ampulky alebo liekovky, svetla, teploty, kyslosti média a ďalších faktorov. Aby sa tomu zabránilo, vykonávajú sa tieto činnosti:
- úvod do antioxidantov;
- použitie komplexónov - organických látok, ktoré viažu ióny kovov do stabilných vo vode rozpustných komplexov;
- vytvorenie optimálnej úrovne kyslosti média;
- zníženie koncentrácie kyslíka v ampulke;
- použitie svetloodolného obalu.
Hlavné požiadavky na injekčné roztoky s antioxidantmi sú nasledovné:
- neškodnosť látok používaných na stabilizáciu oxidácie;
- možnosť aplikácie v minimálnej koncentrácii;
- bezpečnosť produktov metabolizmu;
- dobrá rozpustnosť.
Všetky typy antioxidantov sú rozdelené do dvoch veľkých skupín:
- priame - redukčné činidlá, ktorých oxidačná sila je oveľa vyššia ako u liečivých látok, na ktoré sa používajú;
- nepriame (antikatalyzátory), viažuce nečistoty vo forme katiónov kovov, ktoré stimulujú oxidačné procesy.
Prvá skupina zahŕňa látky s nasledujúcim mechanizmom účinku:
- zastavenie tvorby radikálov (aromatické amíny, fenoly, naftoly);
- deštruktívne hydroperoxidy (zlúčeniny s atómami S, P, N);
- prerušenie oxidačného reťazca v štádiu tvorby alkylových radikálov (molekulový jód, chinóny, nitrozlúčeniny).
Najčastejšie používanými antioxidantmi sú látky ako: deriváty fenolu, siričitan sodný a disiričitan sodný, aromatické amíny, rongalit, trilon B, tokoferoly, analgín, aminokyseliny, unitiol, viacsýtne karboxylové a hydroxykyseliny (citrónová, salicylová, vínny), tiomočovina, cysteín a ďalšie zlúčeniny.
Konzervačné látky
Konzervačné látky sú pomocné látky, ktoré slúžia na vytvorenie mikrobiologickej stability injekčných roztokov. Mikroorganizmy a ich metabolické produkty, ktoré vstupujú do injekcie, spôsobujú oxidáciu, hydrolýzu a ďalšie reakcie, ktoré ovplyvňujú účinné látky. Výber konzervačnej látky závisí najmä od chemických vlastností zložiek liečiva, pH média a spôsobu aplikácie liečiva. Zavádzajú sa do zloženia viacdávkových aj jednodávkových zdravotníckych pomôcok. Použitie konzervačných látok nenahrádza aseptické požiadavky.
Existuje nasledujúca klasifikácia látok tejto skupiny (ich prípustná koncentrácia je uvedená v zátvorkách):
- Podľa typu účinku: bakteriostatikum - fenyletylalkohol (0,5%), mertiolát, metylparahydroxybenzoát, kyselina benzoová, sorbová a iné; baktericídne – fenoly, krezoly.
- Podľa chemických vlastností: anorganické - voda obsahujúca ióny striebra (1-10 mg/l); organokovové - mertiolát (0,02%),octan fenylortuťnatý (0,02 %), dusičnan fenylortuťnatý (0,004 %); organické - silice (aníz, vavrín, levanduľa a iné), alkoholy (fenyletyl, benzyl - 2%), hydroxybenzén (0,5%), estery kyseliny benzoovej (0,5%), organické kyseliny (benzoová, sorbová - 0, 2%).
Na konzervačné látky sa vzťahujú tieto základné požiadavky:
- absencia toxického, senzibilizačného a dráždivého účinku v aplikovanej koncentrácii;
- široké antimikrobiálne spektrum;
- dobrá rozpustnosť;
- žiadna chemická interakcia s inými zložkami roztoku a obalu;
- stabilita pri rôznych hodnotách strednej kyslosti a teploty;
- žiadny vplyv na organoleptické vlastnosti (farba, priehľadnosť).
Konzervačné látky nie sú povolené v injekčných roztokoch, ako napríklad:
- intrakavitárne;
- intrakardiálne;
- intraocular;
- mať prístup k cerebrospinálnej tekutine;
- formulácie s jednou dávkou viac ako 15 ml.
Voda na injekciu
Voda s vysokým stupňom čistenia sa používa na prípravu injekčných roztokov na vodnej báze. Moderné zariadenia na jeho výrobu zahŕňajú niekoľko stupňov spracovania:
- predčistenie;
- reverzná osmóza;
- deionizácia;
- filtrácia (alebo ultrafiltrácia a ultrafialová sterilizácia).
Hotová voda pre injekčné liekové formy sa po destilácii skladuje maximálne jeden deň vuzavreté liekovky za aseptických podmienok, aby sa zabránilo vstupu mikroorganizmov. Pre tie lieky, ktoré neumožňujú sterilizáciu, použite sterilnú vodu na injekciu naliatu do plastových alebo sklenených ampuliek.
Nevodné rozpúšťadlá
Nasledovné kompozície sa používajú ako nevodné rozpúšťadlá pri výrobe injekčných roztokov:
- Jednotlivé mastné oleje (broskyňový, marhuľový, mandľový a iné). Získavajú sa dehydratáciou a následným lisovaním semien za studena. Číslo kyslosti olejov by nemalo byť väčšie ako 2,5, pretože vyššia hodnota spôsobuje podráždenie nervových vlákien.
- Zmiešané rozpúšťadlá. Zahŕňajú zmesi rastlinných olejov a pomocných rozpúšťadiel (etyloleát, propylénglykol, benzylbenzoát, glycerolestery, benzylalkohol). Ich výhodou oproti predchádzajúcej skupine je veľká rozpúšťacia schopnosť. Takéto formulácie sa používajú pri výrobe injekcií s ťažko rozpustnými látkami (hormóny, vitamíny, antibiotiká a iné).
Nevýhody olejových rozpúšťadiel na injekcie zahŕňajú:
- zvýšená viskozita;
- bolesť v mieste vpichu;
- predĺžená absorpcia kompozície;
- vedľajšie účinky – rozvoj lipogranulómu (ohnisko chronického zápalu).
Typy balíkov
Na riešenia sa používa niekoľko typov obalov:
- ampule (ich veľkosť môže byť od 0,3 do 500 ml);
- liekovky (hlavne pre antibakteriálne a organoterapeutické lieky, roztoky s vysokou viskozitou);
- rúrky s dvoma zátkami;
- hadičky na striekačku s ihlou;
- nádoby a nádoby vyrobené z plastu.
Injekčné roztoky v ampulkách sú z hľadiska prevalencie na druhom mieste po tabletách. Vyrobte 2 typy ampuliek - otvorené a zapečatené. Posledne menované majú najväčší význam, pretože keď sú zapečatené, roztok je úplne izolovaný od prostredia, čo umožňuje vyrábať lieky s dlhou trvanlivosťou.
Výroba ampuliek
Sklo ampuliek sa najčastejšie používa na balenie injekčných a infúznych roztokov. Existujú dve hlavné požiadavky na jeho fyzikálne a chemické vlastnosti:
- Priehľadnosť pre jednoduchú vizuálnu kontrolu obsahu (žiadne usadeniny, mechanické nečistoty, znehodnotenie).
- Chemická odolnosť.
Kremenné sklo má najlepší výkon v porovnaní s druhým ukazovateľom, ale má veľmi vysoký bod topenia – 1 800 °C. Na zlepšenie technologických vlastností sa pridávajú tieto zlúčeniny:
- oxidy sodíka a draslíka, ktoré znižujú žiaruvzdornosť;
- CaO a MgO pre lepšiu chemickú odolnosť;
- oxid hlinitý a oxid bóru pre lepšiu prevenciu spájkovania a praskania.
Pri kontakte s vodou a injekčnými roztokmi sa kremičitan sodný vymyje z povrchu sklenenej ampulky a vytvorí sa film pozostávajúci z kyseliny kremičitej. obzvlášť silnoalkalické zlúčeniny korodujú sklo. Pre liečivé prípravky, ktoré sú najcitlivejšie na zmeny pH (napr. alkaloidy), sa používa iba sklo triedy 1.
Moderné farmaceutické továrne vyrábajú ampulky pre injekčné roztoky pomocou technológie uvedenej nižšie:
- kalibrácia sklenených trubíc (triedených podľa priemeru, dĺžky a zakrivenia);
- umývanie v komore s vriacou vodou alebo v ultrazvukovom kúpeli;
- sušenie horúcim filtrovaným vzduchom;
- rezanie rúrok, ich tvarovanie na stroji na tvarovanie skla alebo poloautomatickom stroji;
- tepelné spracovanie (žíhanie v peciach) na odstránenie zvyškových napätí;
- sada ampuliek v kazetách, ich vonkajšie a vnútorné viacnásobné umývanie (striekačka, sprcha, ultrazvuk).
Control
Kvalitu injekčných roztokov kontroluje niekoľko parametrov:
- transparency;
- color;
- nedostatok mechanických nečistôt (kontrolované dvakrát – pred a po sterilizácii);
- autenticita (chemická analýza kvantitatívneho zloženia hlavných a pomocných látok);
- pH;
- endotoxín, sterilita (kontrola vody na injekciu, medziproduktov a konečných liekov);
- objem plnenia nádoby;
- tesné balenie.
Skontrolujte vizuálne vytvorené mechanické inklúzie. Keďže táto metóda je subjektívna, chyba overenia je vysoká a predstavuje približne 30 %. Neprítomnosť častíc je riadená postupne na čiernom pozadí.(sklenený prach, nerozpustné častice, jemné vlákna z filtrov) a na bielom (farba, tmavé inklúzie, celková celistvosť).
Hlavným typom kontaminácie injekčných roztokov je sklenený prach (až 80 % z celkového množstva). Vytvára sa v nasledujúcich výrobných fázach:
- výroba ampuliek;
- prerezané kapiláry;
- tepelné spracovanie.
Čiastočky skla menšie ako 1 mikrón prenikajú cez steny krvných ciev a potom takmer do všetkých tkanív a orgánov. Okrem skla môžu injekčné roztoky obsahovať inklúzie z kovu, gumy, plastu, čo je spôsobené ich prienikom z povrchov zariadení, nádob, od servisného personálu.
V prípravnej fáze sú ampulky a liekovky zamietnuté, ak nespĺňajú výrobné požiadavky. Kontrola injekčných roztokov sa vykonáva v každej fáze technologického procesu. Tesnosť, kvalita tesnenia a uzáveru nádob sa kontroluje niekoľkými spôsobmi:
- vysávanie;
- indikátorové roztoky (na injekciu na báze vody);
- mydlový roztok (injekcia na báze oleja);
- žiarením plynu vo vnútri injekčnej nádoby v dôsledku ionizácie pôsobením elektrického poľa.
