Článok predstaví charakteristiku agonistov imidazolínových receptorov.
Lieky, ktoré oslabujú centrálne časti sympatického riadenia srdca a cievneho systému, zaujímajú významné miesto medzi modernými antihypertenzívami.
V súčasnosti je aktuálna otázka zdokonaľovania centrálne pôsobiacich antihypertenzív na základe konceptu receptorov imidazolínového typu. Boli už vyrobené štyri selektívne agonisty imidazolínového receptora. Lieky sa vyrábajú pod rôznymi obchodnými názvami. Hlavnými činiteľmi tejto skupiny sú moxonidín (Cint, Physiotens) a rilmenidín (Tenaxum, Albarel). Toto sú najobľúbenejšie lieky, ktoré sú na zozname agonistov imidazolínových receptorov.
Funkčná špecifickosť a lokalizácia receptorov
Receptoryimidazolín sa zvyčajne delí na dve hlavné skupiny nazývané I1 a I2.
Klasifikácia, ich význam a funkčné vlastnosti tvoria základ mnohých vedeckých štúdií.
I1-receptory sa nachádzajú v neurónových membránach mozgového kmeňa, obličiek, buniek substancie drene nadobličiek, krvných doštičiek a pankreasu. Práve s prevládajúcou excitáciou receptorov tohto typu je spojený vplyv moderných antihypertenzív. Receptory typu I2 sú lokalizované v neurónoch mozgovej kôry, krvných doštičkách, pečeňových a obličkových bunkách. Ich význam ako údajného objektu farmakologického vplyvu bol doteraz študovaný v menšej miere.
Pozrime sa na mechanizmus účinku agonistov imidazolínových receptorov.
Mechanizmus účinku
Hlavným cieľom antihypertenzív sú imidazolínové centrálne receptory typu I1, ktoré sa nachádzajú vo ventrolaterálnej rostrálnej oblasti medulla oblongata. Ich aktivácia vedie k zníženiu tonusu motorického centra ciev, zníženiu aktivity sympatických nervov, v dôsledku čoho dochádza k oslabeniu uvoľňovania norepinefrínu z adrenergných neurónov. Okrem tohto mechanizmu dochádza k poklesu produkcie adrenalínu nadobličkami, ktoré majú aj imidazolínové I1 receptory. Výsledkom takéhoto nárazu je zníženie tonusu odporových ciev, zvýšenie elektrickej stability myokardu a bradykardia.
Imidazolínové receptory sa okrem iného nachádzajú na membránachmitochondrie epitelu tubulov a obličiek.
Na aktivácii hypotenzného účinku sa podieľa aj ich stimulácia (väčšina výskumníkov sa domnieva, že tieto receptory sú typu I1), ktorá vedie k potlačeniu reabsorpcie sodíkových iónov a diuretickému účinku. Tomu napomáha aj zníženie produkcie renínu, čo je čiastočne spôsobené znížením sympatických vplyvov.
Pri excitácii v bunkách β-Langerhansových ostrovčekov pankreasu I1 receptory spôsobujú zvýšenú sekréciu inzulínu, ktorý reaguje na sacharidovú záťaž a spôsobuje hypoglykemický efekt.
Uvažujme o najúčinnejších agonistoch imidazolínových receptorov.
Moxonidín (Cint, Physiotens)
Liek nemá takmer žiadny účinok na α-adrenergné receptory a selektívne excituje I1 imidazolínové receptory v predĺženej mieche. V dôsledku toho sa znižuje tonus inervácie sympatiku, v dôsledku čoho sa znižuje celkový periférny cievny odpor a v menšej miere aj sila a frekvencia srdcových kontrakcií. Objem ejekcie srdca sa prakticky nemení. Znížená potreba kyslíka myokardom. Experimentálne dokázané takéto pôsobenie moxonidínu ako kardioprotektívne. Hladko a účinne znižuje diastolický a systolický tlak, znižuje stupeň angiotenzínu-II, norepinefrínu a aldosterónu v krvi, aktivitu renínu. Dôležitou vlastnosťou moxonidínu je prevencia rozvoja a redukcie hypertrofie myokardu už existujúcej u pacienta.
Okrem tohoOkrem toho má liek sprievodný hypoglykemický účinok v dôsledku excitácie imidazolínových pankreatických receptorov. Spočíva vo zvýšení dodávky glukózy do buniek, silnejšej syntéze glykogénu. Zistil sa aj účinok moxinidinu na zníženie lipidov.
Ten sa dokonale vstrebáva v žalúdku a črevách (asi 90%). Vylučuje sa obličkami prevažne v nezmenenej forme (v menšej miere pečeňou), nedochádza však k významnej kumulácii ani pri stredne ťažkom a miernom zlyhaní obličiek. Hypotenzívny účinok tohto agonistu imidazolínového receptora trvá približne jeden deň. Zvyk na moxonidín a abstinenčný syndróm sa nezaznamenávajú.
Indikácie tohto nástroja
Symptomatická arteriálna hypertenzia a hypertenzia, najmä v kombinácii s diabetes mellitus 2. typu a obezitou („metabolický syndróm“), ako aj potlačenie hypertenzných kríz.
Aké sú indikácie pre agonistu imidazolínového receptora? Ak je liečba plánovaná, počiatočné množstvo moxonidínu je 0,2 mg ráno raz denne (perorálne po jedle alebo počas jedla). Pri nedostatočnej účinnosti po dvoch týždňoch sa dávka zvyšuje na 0,4 mg ráno alebo 0,2 mg večer a ráno. Maximálne jednorazové množstvo je 0,4 mg za deň - 0,6 mg. Ak je poškodená funkcia vylučovania obličiek, jedna dávka je 0,2 mg denne (ak je rozdelená na dve dávky) - maximálne 0,4 mg. Liečivo sa obzvlášť úplne a rýchlo vstrebáva aj pod jazyk, úspešnemoxonidín sa používa pri hypertenzných krízach sublingválne (raz 0,4 mg v drvenej forme), v kombinácii s blokátormi vápnikových kanálov alebo samostatne, najmä s isradipínom.
Údaje od spoločnosti Nikitina A. N. naznačujú, že v tomto prípade po 20 minútach dôjde k poklesu a po hodine - zmiznutiu hluku v hlave a bolesti hlavy, sčervenanie tváre. Systolický tlak postupne klesá asi o 19-20%, o 14-15 - diastolický, o 8-10 - srdcová frekvencia.
Počas liečby moxonidínom musí byť tlak neustále monitorovaný.
Vedľajšie príznaky
Tento agonista imidazolínového receptora zriedkavo spôsobuje závraty, ortostatickú hypotenziu. Suchosť v ústnej dutine je nevýznamná, vyskytuje sa len u 7-12 % pacientov. V zriedkavých prípadoch dochádza k miernemu sedatívnemu účinku.
Kontraindikácie
Atrioventrikulárna blokáda druhého alebo tretieho stupňa, syndróm chorého sínusu, bradykardia (menej ako 50 úderov za minútu), zlyhanie krvného obehu 4. stupeň, ťažké zlyhanie obličiek, nestabilná angína pectoris, Raynaudova choroba, veková kategória do 16 rokov (v v súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s používaním lieku na liečbu dospievajúcich a detí), vyhladzujúcej endarteritídy, laktácie, parkinsonizmu, tehotenstva, epilepsie, glaukómu a duševnej depresie.
Ako tento selektívny agonista centrálneho imidazolínového receptora interaguje s inými látkami?
Interakcia s inými látkami
Zvyšuje účinok iných antihypertenzív a možno ich s nimi kombinovať. Pri súčasnom užívaní β-blokátorov a moxonidínu je žiaduce zrušiť prvý blokátor. Menej často klonidín zvyšuje účinok alkoholických nápojov, liekov na spanie a sedatív, ale je lepšie sa takýmto kombináciám vyhnúť. Funguje skvele s diuretikami. Môže zvýšiť účinok hypoglykemických liekov.
Ďalší agonista imidazolínového receptora I1 je opísaný nižšie.
Rilmenidín (Tenaxum, Albarel)
Látka, ktorá je derivátom oxazosínu, má zvýšenú selektivitu vzájomného pôsobenia s imidazolínovými I1 receptormi ako v mozgu, tak aj na periférii. Hemodynamická štruktúra hypotenzného účinku je spojená najmä so znížením periférnej vaskulárnej rezistencie vo všeobecnosti. Monoterapia rilmenidínom umožňuje účinnú kontrolu tlaku u 70 % pacientov s hypertenziou. Zvyčajne sa hypotenzný účinok dosiahne rýchlo a hladko, udržiava sa stabilne počas dňa v dôsledku trvania až do dňa.
Agonista imidazolínových receptorov v antihypertenzívnom účinku nie je horší ako tiazidové diuretiká, inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, β-blokátory, pričom sa líšia výbornou znášanlivosťou a malým počtom vedľajších účinkov. Použitie sa odporúča v prípade nedostatočnej účinnosti vyššie uvedených prostriedkov. Malo by sa povedať o metabolickej neutralite rilmenidínu - priaznivom účinku nafunkčný stav obličiek, zníženie mikroalbuminárie, žiadne negatívne zmeny v metabolizme lipidov a sacharidov.
Pri perorálnom podaní sa úplne a rýchlo vstrebáva, prvý prechod lieku cez pečeň nemá žiadny vplyv. Rilmenidín je slabo metabolizovaný, prevažne sa vylučuje močom, jeho koncentrácia u pacientov užívajúcich liek dlhšie ako rok je takmer stabilná.
Keď sa zobrazí?
Arteriálna hypertenzia, vrátane starších pacientov, so zlyhaním obličiek, diabetes mellitus, klírens kreatinínu najmenej 15 ml za minútu.
Liek sa často podáva jedna tableta (1 mg) raz denne pred jedlom. Pri nedostatočnom hypotenznom účinku do jedného mesiaca liečby je vhodné zvýšiť dávkovanie na dve tablety denne (ráno a večer). Terapia môže byť dlhá, až niekoľko mesiacov. Zároveň by zrušenie malo byť postupné.
Zriedkavo sa v dôsledku rilmenidínu znižuje nálada, je narušený spánok a srdcový tep, objavuje sa epigastrický diskomfort a asténia. V ojedinelých situáciách sa zaznamenáva hnačka alebo zápcha, svrbenie, kožná vyrážka, studené nohy a ruky. Sucho v ústach takmer neexistuje.
Kontraindikácie pre použitie rilmenidínu
Tehotenstvo, závažné zlyhanie obličiek, laktácia, ťažká depresia. Pri predpisovaní lieku pacientom, ktorí nedávno prekonali infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu, je potrebné venovať osobitnú pozornosť.
Interakcia s ostatnýmilátky
Je nemožné kombinovať rilmenidín s antidepresívami s rôznym mechanizmom účinku - tricyklickými a MAO inhibítormi (v prvom prípade je hypotenzný účinok oslabený). Vyhnite sa kombinácii drogy s alkoholom.
Na záver treba povedať, že medzi rôznymi selektívnymi agonistami imidazolínových receptorov I1 existujú významné rozdiely, a to aj napriek podobnosti farmakodynamiky. Vzhľadom na skúsenosti s používaním týchto liekov je ich širšie zavedenie do praxe významnou rezervou pre zvýšenie bezpečnosti a účinnosti liečby arteriálnej hypertenzie, najmä pri diabete mellitus.
Pozreli sme sa na to, ako fungujú lieky na báze agonistov imidazolínových receptorov.
