Pri mnohých hemolytických ochoreniach tvoria zvláštnu skupinu patológie, ktoré spôsobujú abnormálnu predispozíciu krvi na tvorbu krvných zrazenín. Zvýšená schopnosť koagulácie môže byť získanej alebo genetickej povahy. Podľa štatistík sú najčastejšími príčinami dedičnej trombofílie mutácie v génoch F2 a F5, z ktorých jedna sa nazýva „leidenský faktor“.
Zvýšená vrodená koagulopatia je vždy spojená s abnormalitami v množstve alebo štruktúre proteínov podieľajúcich sa na zrážaní krvi. V prípade Leidenskej mutácie je to spôsobené zmenou zloženia aminokyselín protrombínu, ktorý je kódovaný faktorom zrážanlivosti F5.
Leidenská mutácia – čo to je?
V medicíne sú niektoré choroby pomenované podľa príčiny ich vzniku. V tomto prípade povaha názvu patológie naznačuje, že Leidenská mutácia je porušením spojeným s abnormálnou zmenousúčasťou ľudského genotypu. Fenotypicky sa prejavuje syntézou abnormálnej formy jedného z koagulačných faktorov, čo vedie k posunu homeostázy smerom k zvýšenej zrážanlivosti krvi.
Leidenská mutácia je teda dedičné ochorenie, ktoré sa prejavuje v predispozícii k tvorbe abnormálnych zrazenín, ktoré upchávajú krvné cievy, a je spôsobené zmenou génu kódujúceho faktor FV. Symptomatická manifestácia tohto defektu je charakteristická len pre malý počet nosičov patológie, ale riziko trombózy je zvýšené u všetkých.
Frekvencia výskytu génovej mutácie F5 (Leiden) je rovnaká pre mužov aj ženy. Táto dedičná chyba je príčinou trombózy v 20-60% prípadov. V rámci celej európskej populácie má 5 % ľudí Leidenskú mutáciu.
Všeobecná charakteristika mutácie
Leidenská mutácia sa prejavuje v polymorfizme génu F5, ktorý sa prejavuje nahradením jedného z nukleotidov iným. V tomto prípade je adenín nahradený guanínom v polohe G1691A templátovej sekvencie. Výsledkom je, že na konci transkripcie a translácie sa syntetizuje proteín, ktorého primárna štruktúra sa od pôvodnej (správnej) verzie líši o jednu aminokyselinu (arginín je nahradený glutamínom). Zdá sa, že je to nepatrný rozdiel, ale práve toto spôsobuje dysreguláciu zrážania krvi.
Na pochopenie vzťahu medzi premenou aminokyselín v proteíne F5 a hyperkoagulabilitou je potrebné pochopiť, ako vzniká zrazenina. Kľúčovým bodom tohto procesu je premena fibrinogénu na fibrín, ktorej predchádza celý reťazec reakcií.
Ako sa tvorí zrazenina?
Tvorba trombu je založená na polymerizácii fibrinogénu, čo vedie k vytvoreniu rozvetvenej trojrozmernej siete proteínových filamentov, v ktorých uviaznu krvinky. V dôsledku toho sa vytvorí zrazenina, ktorá upcháva nádobu. Molekuly fibrinogénu sa však začnú navzájom spájať až po proteolytickej aktivácii, ktorú vykonáva trombínový proteín. Práve tento proteín funguje ako otočná páka v okruhu zrážania krvi. Trombín je však normálne prítomný v krvi vo forme svojho prekurzora, protrombínu, ktorý si vyžaduje celý reťazec postupných reakcií, aby sa aktivoval.
Proteíny zahrnuté v tejto kaskáde sa nazývajú faktory zrážanlivosti. Majú rímske označenia podľa poradia ich objavenia. Väčšina faktorov sú bielkoviny. Aktivátory pre každý ďalší článok v reťazci reakcií sú predchádzajúce.
Spustenie koagulačnej kaskády začína vstupom tkanivového faktora do cievy. Potom sa pozdĺž reťazca aktivujú rôzne proteíny, čo nakoniec vedie k premene protrombínu na trombín. Každý stupeň kaskády môže byť pozastavený v dôsledku pôsobenia príslušného inhibítora.
Faktor V
Faktor V je globulárny plazmatický proteín tvorený v pečeni a zapojený do procesu koagulácie. Tento proteín je inýnazývaný proakcelerín.
Pred aktiváciou trombínu má proteín FV jednovláknovú štruktúru. Po proteolytickom štiepení s odstránením D-domény získava molekula konformáciu dvoch podjednotiek spojených slabými nekovalentnými väzbami. Táto forma proakcelerínu sa označuje ako FVa.
Aktivovaný proteín FV pôsobí ako koenzým pre faktor zrážanlivosti Xa, ktorý premieňa protrombín na trombín. Ako katalyzátor tejto reakcie slúži proakcelerín, ktorý ju urýchľuje 350 000-krát. Bez faktora V by teda konečná fáza koagulačnej kaskády trvala veľmi dlho.
Mechanizmus patologického pôsobenia mutácií
Normálny FV proteín je inaktivovaný proteínom C, ktorý vstupuje do hry, keď je potrebné zastaviť koaguláciu. Faktor C sa viaže na špecifické miesto FVa a premieňa ho na formu FV, čím zastavuje katalýzu tvorby trombínu. V prítomnosti Leidenskej mutácie sa syntetizuje proteín, ktorý nie je citlivý na pôsobenie proteínu C (APC), pretože k substitúcii aminokyselín dochádza práve v mieste interakcie s inhibítorom. Výsledkom je, že faktor Va nemožno deaktivovať, čím sa výrazne znižuje účinnosť negatívnej regulácie potrebnej na zastavenie tvorby krvnej zrazeniny a jej následné skvapalnenie.
Môžeme teda usúdiť, že Leidenská mutácia je patológia, ktorá sa prejavuje rezistenciou na antikoagulačnú aktivitu a tým zvyšuje riziko trombózy. Tento jav sa nazýva proteín-C-odpor.
Vlastnosti mutantného proteínu
Okrem odolnosti voči proteínu C poskytuje polymorfizmus génu F5 proteínu syntetizovanému na jeho základe ďalšie dve vlastnosti:
- schopnosť zvýšiť aktiváciu protrombínu;
- zvýšenie aktivity kofaktora vo vzťahu k inaktivácii proteínu FVIIIa, ktorý sa podieľa na inhibícii koagulácie.
Mutovaný faktor V teda súčasne pôsobí v dvoch smeroch. Jednak naštartuje proces zrážania krvi a jednak zabráni regulačným bielkovinám, aby ho zastavili. Ale sú to práve mechanizmy supresie (supresie), ktoré chránia telo pred patologickými prejavmi mnohých fyziologických reakcií (napríklad zápalových).
Môžeme teda povedať, že Leidenská mutácia je dedičný jav, ktorý narúša znižovanie zrážanlivosti krvi, čím sa zvyšuje riziko abnormálnych krvných zrazenín, ktoré sú škodlivé pre normálne fungovanie tela. Pri takejto patológii je vždy aktívny jeden z koagulačných faktorov.
Napriek tomu u takýchto ľudí stále nedochádza ku každej sekunde rozsiahlej tvorby krvných zrazenín, pretože na zrážaní krvi sa podieľa množstvo bielkovín, ktoré sú navzájom prepojené a s regulačnými systémami. Preto narušenie práce jedného faktora nevedie k radikálnemu zlyhaniu celého mechanizmu inhibície koagulácie. V každom prípade faktor V nie je kľúčovou ovládacou pákou systému zrážanlivosti.
V dôsledku toho argumentovať, že Leidenská mutácia je genetická porucha, ktorá nevyhnutne vedie k trombofílii,nesprávne, keďže proteín nepôsobí priamo, ale nepriamo, prostredníctvom narušenia mechanizmu negatívnej kontroly. Okrem vypnutia faktora V v tele existujú aj iné spôsoby, ako zastaviť proces koagulácie. Preto Leidenská mutácia iba zhoršuje deaktiváciu koagulačného systému a nezničí ho úplne.
Okrem toho sa patológia prejaví až vtedy, keď tvorba krvnej zrazeniny už bola iniciovaná z akýchkoľvek príčin. Až do začiatku koagulačnej kaskády nespôsobuje prítomnosť mutantného proteínu v tele žiadne zmeny.
Patogenéza a symptómy
Vo väčšine prípadov nemá Leidenská mutácia žiadne symptomatické prejavy. Nosič môže žiť v pokoji, dokonca ani netuší, že existuje. Ale niekedy prítomnosť mutácie vedie k periodickej tvorbe krvných zrazenín. V tomto prípade budú príznaky závisieť od umiestnenia krvných zrazenín.
Riziko rozvoja trombózy závisí od počtu mutovaných génov F5. Prítomnosť jednej kópie zvyšuje pravdepodobnosť abnormálnej tvorby zrazenín 8-krát v porovnaní s vlastníkom normálneho genotypu na tomto lokuse. V tomto prípade sa Leidenská mutácia považuje za heterozygotnú. Ak je v genotype homozygot (dve kópie mutovaného génu), riziko trombofílie sa zvyšuje až 80-krát.
Najčastejšie symptomatická manifestácia Leidenskej mutácie je vyvolaná inými faktormi trombózy, vrátane:
- pokles v obehu;
- závažné patológie kardiovaskulárneho systému;
- sedavý životný štýl;
- užívanie hormonálnej substitučnej liečby(HRT);
- operácie;
- tehotenstvo.
Abnormálna zrážanlivosť sa vyskytuje u 10 % nosičov mutácie. Najbežnejšia patológia sa prejavuje v DVT (hlboká žilová trombóza).
Hlboká žilová trombóza
Hlboká žilová trombóza je najčastejšie lokalizovaná v dolných končatinách, ale môže sa vyvinúť aj v mozgu, očiach, obličkách a pečeni. Výskyt krvných zrazenín v nohách môže byť sprevádzaný:
- opuch;
- pain;
- zvýšenie teploty;
- červenosť.
HŽT niekedy nie je symptomatická.
Povrchová žilová trombóza
Trombóza povrchových žíl s Leidenskou mutáciou je oveľa menej častá ako hlboké žily. Zvyčajne je sprevádzané začervenaním, horúčkou a citlivosťou v mieste zrazeniny.
Tvorba zrazeniny v pľúcach
Vytvorenie krvnej zrazeniny v pľúcach (inak pľúcna embólia) je jedným z nebezpečných prejavov Leidenskej mutácie, sprevádzaný príznakmi ako:
- náhla dýchavičnosť;
- bolesť na hrudníku pri nádychu;
- krvavý spút pri kašli;
- tachykardia.
Táto patológia je komplikáciou DVT a vyskytuje sa, keď sa krvná zrazenina odtrhne od žilovej steny a prejde pravou stranou srdca do pľúc, čím zablokuje prietok krvi.
Nebezpečenstvo mutácie počas tehotenstva
Počas tehotenstva leidenská mutáciasprevádzané malým rizikom potratu alebo predčasného pôrodu. Frekvencia takýchto javov u žien s polymorfizmom génu F5 je 2-3 krát vyššia. Tehotenstvo tiež zvyšuje riziko trombózy u prenášačiek mutácie.
Niektoré štúdie ukazujú, že prítomnosť faktora Leiden zvyšuje pravdepodobnosť vzniku nasledujúceho rozsahu komplikácií:
- preeklampsia (vysoký krvný tlak);
- pomalý rast plodu;
- predčasné oddelenie placenty od steny maternice.
Napriek týmto rizikám má väčšina žien s touto mutáciou normálne tehotenstvo. Leidenský faktor má dokonca jednoznačnú výhodu v znižovaní pravdepodobnosti veľkého popôrodného krvácania. Všetkým ženám s Leidenskou mutáciou sa však odporúča, aby mali počas tehotenstva prísny lekársky dohľad.
Liečba choroby
Liečba Leidenskej mutácie sa vykonáva len v prítomnosti trombofílie a je symptomatická. Nie je možné vylúčiť príčinu choroby, pretože medicína nemá metódy, ktoré by vám umožnili zmeniť genóm.
Patologické prejavy Leidenskej mutácie sa eliminujú užívaním antikoagulancií. V prípade recidivujúcej trombózy sa tieto lieky predpisujú pravidelne.
