Hém je porfyrín, v strede molekuly ktorého sú ióny železa Fe2+, ktoré sú v štruktúre zahrnuté dvoma kovalentnými a dvoma koordinačnými väzbami. Porfyríny sú systémom štyroch kondenzovaných pyrolov s metylénovými zlúčeninami (-CH=).
Molekula hemu má plochú štruktúru. Oxidačný proces premieňa hem na hematín, označený Fe3+.
Používanie drahokamov
Hém je prostatická skupina nielen hemoglobínu a jeho derivátov, ale aj myoglobínu, katalázy, peroxidázy, cytochrómov, enzýmu tryptofánpyrolázy, ktorý katalyzuje oxidáciu troptofanu na formylkynurenín. V obsahu gemmy sú traja lídri:
- erytrocyty pozostávajúce z hemoglobínu;
- svalové bunky, ktoré majú myoglobín;
- pečeňové bunky s cytochrómom P450.
V závislosti od funkcie buniek sa mení typ proteínu, ako aj porfyrín v heme. Hemo hemoglobínu zahŕňa protoporfyrín IX a cytochrómoxidáza obsahuje formylporfyrín.
Ako sa tvorí hem?
Produkcia bielkovín sa vyskytuje vo všetkých tkanivách tela, ale najproduktívnejšia syntéza hemu prebieha v dvoch orgánoch:
- kostná dreň produkuje neproteínovú zložku na tvorbu hemoglobínu;
- hepatocyty produkujú suroviny pre cytochróm P450.
V mitochondriálnej matrici je pyridoxal-dependentný enzým aminolevulinátsyntáza katalyzátorom tvorby kyseliny 5-aminolevulínovej (5-ALA). V tomto štádiu sa na syntéze hemu podieľajú glycín a sucinyl-CoA, produkt Krebsovho cyklu. Hém inhibuje túto reakciu. Železo naopak spúšťa reakciu v retikulocytoch pomocou väzbového proteínu. Pri nedostatku pyridoxalfosfátu sa aktivita aminolevulinátsyntázy znižuje. Kortikosteroidy, nesteroidné protizápalové lieky, barbituráty a sulfónamidy sú stimulantmi aminolevulinátsyntázy. Reakcie sú spôsobené zvýšením spotreby hemu cytochrómom P450 na produkciu tejto látky v pečeni.
Kyselina 5-aminolevulová alebo porfobilinogénsyntáza vstupuje do cytoplazmy z mitochondrií. Tento cytoplazmatický enzým obsahuje okrem molekuly porfobilinogénu ešte dve molekuly kyseliny 5-aminolevulínovej. Počas syntézy hemu je reakcia inhibovaná iónmi hému a olova. To je dôvod, prečo zvýšená hladina kyseliny 5-aminolevulínovej v moči a krvi znamená otravu olovom.
Deaminácia štyroch molekúl porfybilinogénu z porfobilinogéndeaminázy na hydroxymetylbilán prebieha v cytoplazme. Ďalej sa molekula môže zmeniť na upoporfyrinogén I a dekarboxylátovať na koproporfyrinogén I. Uroporfyrinogén III sa získava v procese dehydratácie hydroxymetylbilánu pomocou enzýmu kosyntázy tohtomolekuly.
Dekarboxylácia uroporfyrinogénu na koproporfyrinogén III pokračuje v cytoplazme pre ďalší návrat do mitochondrií buniek. Oxidáza koproporfyrinogénu III zároveň dekarboxyluje molekuly protoporfyrinogénu IV (+ O2, -2CO2) ďalšou oxidáciou (-6H+) na protoporfyrín V pomocou protoporfyrínoxidázy. Inkorporácia Fe2+ v poslednom štádiu enzýmu ferochelatázy do molekuly protoporfyrínu V dokončí syntézu hemu. Železo pochádza z feritínu.
Funkcie syntézy hemoglobínu
Produkcia hemoglobínu je produkcia hemu a globínu:
- heme označuje protetickú skupinu, ktorá sprostredkúva reverzibilnú väzbu kyslíka na hemoglobín;
- globín je proteín, ktorý obklopuje a chráni molekulu hemu.
Pri syntéze hemu enzým ferochelatáza pridáva železo do kruhu štruktúry protoporfyrínu IX za vzniku hému, ktorého nízke hladiny sú spojené s anémiou. Nedostatok železa, ako najčastejšia príčina anémie, znižuje produkciu hemu a opäť znižuje hladinu hemoglobínu v krvi.
Množstvo liekov a toxínov priamo blokuje syntézu hemu, čím bráni enzýmom podieľať sa na jeho biosyntéze. Lieková inhibícia syntézy je u detí bežná.
Tvorba globínu
Dva rôzne globínové reťazce (každý s vlastnou molekulou hemu) sa spájajú a vytvárajú hemoglobín. Hneď v prvom týždni embryogenézy sa alfa reťazec spája s gama reťazcom. Po narodení dieťaťa splynutiesa vyskytuje s beta reťazcom. Je to kombinácia dvoch alfa reťazcov a dvoch ďalších, ktorá tvorí kompletnú molekulu hemoglobínu.
Kombinácia alfa a gama reťazcov vytvára fetálny hemoglobín. Kombinácia dvoch alfa a dvoch beta reťazcov dáva "dospelý" hemoglobín, ktorý prevláda v krvi 18-24 týždňov od narodenia.
Spojenie dvoch reťazcov vytvára dimér - štruktúru, ktorá účinne neprenáša kyslík. Tieto dva diméry tvoria tetramér, čo je funkčná forma hemoglobínu. Komplex biofyzikálnych charakteristík riadi príjem kyslíka pľúcami a jeho uvoľňovanie v tkanivách.
Genetické mechanizmy
Gény kódujúce reťazce alfa globínu sa nachádzajú na 16. chromozóme a nie reťazce alfa – na chromozóme 11. Podľa toho sa nazývajú „lokus alfa globínu“a „lokus beta globínu“. Pre normálnu funkciu erytrocytov sú expresie týchto dvoch skupín génov tesne vyvážené. Nerovnováha vedie k rozvoju talasémie.
Každý chromozóm 16 má dva gény alfa globínu, ktoré sú identické. Keďže každá bunka má dva chromozómy, normálne sú prítomné štyri z týchto génov. Každý produkuje jednu štvrtinu globínových alfa reťazcov potrebných na syntézu hemoglobínu.
Gény beta-globínového lokusu lokusu sú lokalizované postupne, začínajúc od miesta aktívneho počas embryonálneho vývoja. Poradie je nasledovné: epsilon gama, delta a beta. Existujú dve kópie génu gamakaždý chromozóm 11 a zvyšok sú prítomné v jednotlivých kópiách. Každá bunka má dva gény beta globínu, ktoré vyjadrujú množstvo proteínu, ktoré presne zodpovedá každému zo štyroch génov alfa globínu.
Transformácie hemoglobínu
Mechanizmus vyrovnávania na genetickej úrovni medicína stále nepozná. Značné množstvo fetálneho hemoglobínu sa ukladá v tele dieťaťa na 7 - 8 mesiacov po narodení. Väčšina ľudí má po detstve iba stopové množstvá, ak vôbec nejaké, fetálneho hemoglobínu.
Kombinácia dvoch alfa a beta génov produkuje normálny dospelý hemoglobín A. Delta gén, ktorý sa nachádza medzi gama a beta na chromozóme 11, produkuje malé množstvo delta globínu u detí a dospelých – hemoglobín A2, ktorý je nižší ako 3 % veverička.
Pomer ALK
Rýchlosť tvorby hemu je ovplyvnená tvorbou kyseliny aminolevulínovej alebo ALA. Syntáza, ktorá spúšťa tento proces, je regulovaná dvoma spôsobmi:
- alostericky pomocou efektorových enzýmov, ktoré vznikajú počas samotnej reakcie;
- na genetickej úrovni produkcie enzýmov.
Syntéza hemu a hemoglobínu inhibuje produkciu aminolivulinát syntázy, čím vytvára negatívnu spätnú väzbu. Steroidné hormóny, nesteroidné protizápalové lieky, antibiotiká sulfónamidy stimulujú tvorbu syntázy. Na pozadí užívania liekov sa zvyšuje príjem hemu v systéme cytochrómu P450, ktorý je dôležitý pre tvorbu týchto zlúčenín v pečeni.
Výrobné faktory hemu
Zapnutéregulácia syntézy hemu prostredníctvom hladiny ALA syntázy sa odráža od iných faktorov. Glukóza spomaľuje proces aktivity ALA syntázy. Množstvo železa v bunke ovplyvňuje syntézu na úrovni translácie.
MRNA má na mieste začiatku prekladu vlásenku – prvok citlivý na železo. Zníženie úrovne syntézy železa zastaví, na vysokej úrovni, proteín interaguje s komplexom železa, cysteínu a anorganickej síry, čím sa dosiahne rovnováha medzi produkciou hemu a ALA.
Poruchy syntézy
Porušenie v procese biochemickej syntézy hemu sa prejavuje nedostatkom jedného z enzýmov. Výsledkom je rozvoj porfýrie. Dedičná forma ochorenia je spojená s genetickými poruchami, zatiaľ čo získaná forma sa vyvíja pod vplyvom toxických liekov a solí ťažkých kovov.
Nedostatky enzýmov sa prejavujú v pečeni alebo erytrocytoch, čo ovplyvňuje definíciu skupiny porfýrie – pečeňové alebo erytropoetické. Ochorenie sa môže vyskytnúť v akútnej alebo chronickej forme.
Poruchy v syntéze hemu sú spojené s akumuláciou medziproduktov - porfyrinogénov, ktoré sa oxidujú. Miesto akumulácie závisí od lokalizácie - v erytrocytoch alebo hepatocytoch. Úroveň akumulácie produktov sa používa na diagnostiku porfýrie.
Toxické porfyrinogény môžu spôsobiť:
- neuropsychiatrické poruchy;
- kožné lézie spôsobené fotosenzitivitou;
- narušenie retikuloendotelového systému pečene.
Moč sa zmení na purpurový s prebytočnými porfyrínmitieň. Nadbytok aminolevulinátsyntázy pod vplyvom liekov alebo tvorba steroidných hormónov počas dospievania môže spôsobiť exacerbáciu ochorenia.
Druh porfýrie
Akútna intermitentná porfýria je spojená s defektom v géne, ktorý kóduje deaminázu a vedie k akumulácii 5-ALA a porfobilinogénu. Symptómy sú tmavý moč, paréza dýchacích svalov, zlyhanie srdca. Pacient sa sťažuje na bolesti brucha, zápchu, vracanie. Ochorenie môže byť spôsobené užívaním analgetík a antibiotík.
Vrodená erytropoetická porfýria je spojená s nízkou aktivitou uroporfyrinogén-III-kosyntázy a vysokými hladinami uroporfyrinogén-I-syntázy. Symptómy sú fotosenzitivita, ktorá sa prejavuje prasklinami na koži, podliatinami.
Dedičná koproporfýria je spojená s nedostatkom koproporfyrinogénoxidázy, ktorá sa podieľa na premene koproporfyrinogénu III. Výsledkom je, že enzým sa na svetle oxiduje na koproporfyrín. Pacienti trpia srdcovým zlyhaním a fotosenzitivitou.
Mozaiková porfýria je porucha, pri ktorej dochádza k čiastočnému blokovaniu enzymatickej premeny protoporfyrinogénu na hém. Príznakmi sú fluorescencia moču a citlivosť na svetlo.
Tardorská kožná porfýria sa objavuje s poškodením pečene na pozadí alkoholizmu a nadbytku železa. Vysoké koncentrácie uroporfyrínov typu I a III sa vylučujú do moču, čo mu dodáva ružovkastú farbu a spôsobuje fluorescenciu.
Erytropoetická protoporfýria je vyvolaná nízkouaktivita enzýmu ferrochelatázy v mitochondriách, zdroja železa pre syntézu hemu. Symptómy sú akútna žihľavka pod vplyvom ultrafialového žiarenia. Vysoké hladiny protoporfyrínu IX sa objavujú v erytrocytoch, krvi a stolici. Nezrelé červené krvinky a pokožka často fluoreskujú červeným svetlom.
