Uvedenie nového farmaceutického produktu na trh je dlhý, zložitý a viacstupňový proces. Jednou z najdlhších etáp vo vývoji lieku sú štúdie jeho bezpečnosti. Štúdie môžu trvať až 10 rokov a vyžadujú si veľké rozpočty na ich realizáciu. Jednou z prvých etáp bezpečnostných štúdií sú predklinické štúdie, ktoré umožňujú určiť celkovú toxicitu látky získanej ako výsledok vedeckého výskumu.
Čo je toto?
Toto sú v prvom rade bezpečnostné opatrenia prijaté pri vývoji medicínskeho produktu. Počas predklinickej štúdie sa študuje aj toxicita a farmakokinetika (mechanizmus pohybu, distribúcia a vylučovanie lieku z tela) potenciálneho lieku.
Definícia predklinických štúdií sa často nahrádza identickým „predklinickým“. Malo by sa však objasniť, že predklinické štádiá vývoja zahŕňajú nielen počiatočný výskum, ale aj proces hľadania receptúry účinnej látky a vytvorenia správnej dávkovej formy pre ňu. To znamená, že predklinický výskum je mimoriadne dôležitým, no stále nie jediným aspektom predklinickej práce.
Typy predklinických štúdií
Proces skúmania všeobecnej toxicity má niekoľko ciest naraz:
- Modelovanie na počítači. To vám umožňuje predpovedať na základe informácií o chemickej štruktúre látky a jej vlastnostiach získaných počas procesu vyhľadávania.
- Laboratórny výskum. Zahŕňajú testovanie bezpečnosti budúceho lieku v bunkových kultúrach. Väčšina ľudí si pod pojmom predklinické skúšanie liekov predstaví testy mimo tela. Aby bolo možné centrálne vykonávať rôzne testy toxicity, farmaceutické spoločnosti a štát organizujú špecializované výrobné zariadenia. Práve centrá predklinických štúdií sú hlavnými výskumnými štruktúrami vykonávajúcimi takéto testy. Ale najdlhšia cesta je, samozrejme, testovanie na zvieratách.
- Štúdie toxicity na živých organizmoch, teda na zvieratách. Používajú sa aj rastliny a v zriedkavých prípadoch sa lieky testujú na ľuďoch.
Na vytvorenie komplexných liekov na liečbu závažných ľudských chorôb sa využívajú všetky možnosti predklinických a klinických štúdií. Preto sa bezpečnostná kontrola látky v počiatočnej fáze vykonáva pre všetky tri zložky výskumného procesu.
Aké aspekty bezpečnosti sa skúmajú
Výrobca nového lieku aj generického lieku sa snaží, aby jeho produkt bol na trhu čo najúspešnejší. Na to je potrebné, aby liek mal terapeutický účinok bez toho, aby spôsobil poškodenie zdravých organizmov. Na získanie podrobnejších informácií o vlastnostiach účinnej látky sa uskutočňujú predklinické štúdie o takých charakteristikách, ako sú:
- Všeobecná toxicita. Táto charakteristika určuje, do akej miery je droga škodlivá a aká je jej toxická a smrteľná dávka.
- Reprodukčná toxicita. Táto vlastnosť sa týka reprodukčnej funkcie tela.
- Teratogenita. Tento pojem znamená mieru negatívneho vplyvu na plod počas tehotenstva.
- Alergénne. Schopnosť látky spôsobiť alergie.
- Imunotoxicita. Táto vlastnosť je veľmi dôležitá, pretože imunitu je ťažké obnoviť v prípade porušenia.
- Farmakokinetika. Znamená samotný mechanizmus pohybu hmoty v tele.
- Farmakodynamika. Ak predchádzajúci odsek definuje vplyv tela na zmenu látky, potom farmakodynamika hovorí o tom, ako testovaná látka ovplyvňuje telo.
- Mutagenita – schopnosť lieku spôsobiť mutácie.
- Karcinogenita. Toto je dosť ťažké študovať v štádiu predklinických štúdií, pretože tvorba zhubných nádorov v tele je stále nedostatočne pochopená. Ale látky, ktorých zavedenie do tela vyvolalo jasne súvisiacu reakciu tvorby nádoru, neprejdú týmto štádiom a sú odmietnuté.
Výskum
Samotný proces vykonávania predklinických testov liekov závisí vo veľkej miere od toho, čo sa skúma. Napríklad vývoj nového lieku je extrémne dlhý a nákladný proces, keďže nový liek musí prejsť všetkými fázami testovania. Zatiaľ čo vývoj generík by mal brať do úvahy celkovú toxicitu a farmakokinetiku lieku. Samozrejme, v špeciálnych prípadoch a pre generický liek môže byť potrebný ďalší výskum, ale aj tak je výroba analógových liekov oveľa menej nákladná, a to z časového aj finančného hľadiska.
V predklinických štúdiách laboratórium určuje aj dávky liečiva, ktoré sú terapeutické (majú liečivý účinok), závislosť úrovne účinku od veľkosti dávky, ako aj smrteľné a toxické dávky testovanej látky. Všetky tieto údaje musia byť zapísané do podrobnej správy popisujúcej všetky fázy, údaje a úlohy vykonaných testov.
Okrem výsledkov by správa mala obsahovať plán, usmernenia a zhrnutie toho, či je liek schválený pre ďalšie vývojové štádiá alebo nie.
Úlohy
Študovaná látka vstupuje do štádia predklinických štúdií s už stanoveným zložením a približnými informáciami o jej možných vlastnostiach, získanými na základe chemických vlastností látok, ktoré sú jej štruktúrou podobné. Preklinika si musí bližšie definovať svoje vlastnosti, pre ktoré sú pre ňu nastavené tieto úlohy:
- Hodnotenie potencie a účinnosti látky za podmienok určených na použitie.
- Proces podávania a dodávania lieku na požadovaný cieľ v tele. Na tento účel sa študuje farmakokinetika.
- Bezpečnosť lieku: toxicita, letalita, negatívny vplyv na fyziologické vlastnosti tela.
- Ako je možné uviesť liek na trh, je lepší ako analógy, ktoré sú už dostupné v lekárskej praxi, a aká drahá bude jeho výroba.
Posledná úloha je tiež dôležitá, keďže proces vytvárania dokonca aj generika je mimoriadne nákladný z hľadiska finančných a časových investícií, ako aj z hľadiska ľudského úsilia.
Preklinické štúdie liekov nevyžadujú na ich vykonanie veľké množstvo látky, ale proces štúdie musí brať do úvahy aj budúcu potrebu veľkosériovej výroby. Keďže väčšina veľkých farmaceutických spoločností pracuje podľa normy GMP (správna výrobná prax), určitá šarža budúceho lieku musí byť vyrobená s ohľadom na požiadavky tejto normy.
Pokyny pre predklinický výskum a manažment
Keďže proces vykonávania takýchto projektov je veľmi komplikovaný, manažéri by mali mať veľa skúseností v manažérskej a medicínskej oblasti, ako aj v organizovaní práce tímov vysokokvalifikovaných odborníkov pracujúcich v rôznych oblastiach spoločného projektu. Okrem toho si predklinické štúdie liekov vyžadujú pri svojej práci osobitnú starostlivosť, pretože výsledky priamo ovplyvňujú zdravie spotrebiteľov.
Na tento účel si organizácie pre predklinické testovanie vytvárajú svoje vlastné usmernenia a pravidlá. Výrobca liekov sa teda primárne riadi vlastnými dokumentmi nazývanými SOP (štandardné operačné postupy), ktoré podrobne popisujú proces vykonávania konkrétnej činnosti v rámci vývoja.
Okrem toho existujú všeobecné štandardy, ktoré riadia celý proces vzniku nového lieku, od hľadania a vývoja jeho receptúry až po výrobu a klinický výskum. Ide o normy GMP, pokyny Európskej agentúry pre lieky a zákony krajiny výroby. Každý, kto vykonáva bezpečnostné testy, používa podobné štandardy: veľké farmaceutické giganty, centrá pre predklinický výskum a laboratóriá, ktoré poskytujú nezávislé hodnotenia toxicity.
Aj medzi poprednými krajinami vo vývoji nových liekov bol schválený jeden dokument, ktorý má zjednotiť a štandardizovať výrobné formátyprípravy: „Všeobecný technický dokument“. Bol vyvinutý a schválený špeciálnou medzinárodnou konferenciou o harmonizácii technických požiadaviek na registráciu farmaceutických výrobkov na humánne použitie. Zoznam krajín, ktoré podpísali dokument, zahŕňal Japonsko, Spojené štáty americké a európske krajiny. Vďaka nej už farmaceutické spoločnosti nemusia predkladať údaje o výsledkoch svojho výskumu v oblasti vývoja nových liekov rôznym regulačným orgánom.
V súčasnosti teda neexistuje jednotný návod na vykonávanie predklinických štúdií, ale pracuje sa na spojení mnohých nesúrodých regulačných dokumentov do niekoľkých spoločných dokumentov.
Proces
Samotný proces štúdie toxicity sa riadi podobným algoritmom vyvinutým v priebehu rokov takejto kontroly. Predklinické štúdie lieku vždy začínajú podrobným plánom a dizajnom, po ktorom laboratórium začne samotnú štúdiu. Špecialisti vytvárajú počítačové modely, na ktorých testujú účinok testovanej látky na organizmus. Pomocou bunkových kultúr sa látka testuje na všeobecnú toxicitu pre bunky tela. Štúdie na zvieratách sa používajú na stanovenie terapeutických dávok, ako aj špecifických toxicít, alergénnosti a karcinogenity látky.
Počas kontroly sa štatistické údaje získané v procese zhromažďujú a starostlivo študujú, po čom laboratóriumvygeneruje záverečnú správu a odošle ju zákazníkovi prieskumu.
Results
Výsledky predklinických štúdií sa poskytujú vo forme správy, ktorá uvádza, či je možné povoliť testovanú látku v ďalšej fáze testovania – klinickej štúdii. Ihneď po predklinickom vyšetrení sa látka musí otestovať na zdravých dobrovoľníkoch, preto je mimoriadne dôležité uistiť sa, že pred testovaním na ľuďoch nie je toxická.
Výsledky týchto štúdií tiež spadajú do štatistickej databázy spoločnosti a informácie získané ako výsledok štúdií konkrétnej látky môžu byť doplnené o dátovú knižnicu prípravkov podobného chemického zloženia. Prispeje to k presnejšiemu hľadaniu ďalšieho kandidáta na nové lieky.
Schválenie lieku na klinické skúšky
Prechod lieku do štádia klinických skúšok (najmä do skúšok na zdravých ľuďoch – prvá fáza klinických skúšok) je možný až po preukázaní absencie toxicity, karcinogenity a iných negatívnych účinkov, ktoré sa prejavia samých seba v organizmoch iných druhov a mimo nich.
Pre posun lieku do záverečnej fázy výskumu – výskumu na pacientoch s ochoreniami zodpovedajúcimi terapeutickej skupine lieku – musí uplynúť dostatočne dlhý čas. Tento čas je potrebný na zistenie oneskorených účinkov užívania látky, ktoré sa v predklinických skúškach a v prvej fáze neprejavili okamžite.klinické.
V priemere môže uplynúť až 10 rokov medzi objavením sa konkrétnej účinnej látky v dôsledku vývoja a uvedením hotového lieku pod obchodným názvom na trh. To však nie je všetko: v priebehu nasledujúcich 10 rokov spoločnosť aktívne zbiera údaje o účinnosti a bezpečnosti od bežných spotrebiteľov svojho produktu. To vám umožňuje vylepšiť a rozvíjať ho, ale v niektorých prípadoch môže prítomnosť veľkého počtu vedľajších účinkov prinútiť spoločnosť odmietnuť uvoľnenie lieku.
Cost
Náklady na celý cyklus výskumu nového lieku môžu byť v miliónoch a miliardách dolárov. Preto väčšinu inovatívnych liekov vyvíjajú veľké farmaceutické holdingy, ktorých obrat je extrémne vysoký a umožňuje im investovať do výskumu a výroby nových liekov.
Menší farmaceutickí výrobcovia uprednostňujú predaj generických liekov, ktorých vývoj a výskum sú jednoduchšie a lacnejšie. Ide o analógy originálnych liekov s rovnakou účinnou látkou. Podľa legislatívy väčšiny krajín sú takéto lieky oprávnené podrobiť sa skrátenému postupu pre klinické aj predklinické štúdie. Vďaka tomu je ich výroba oveľa lacnejšia.
Bezprostredne po predklinických štúdiách však generikum musí prejsť ďalšími testami – testami na bioekvivalenciu. Takéto testy patria medzi tie, ktoré sa vykonávajú v záverečnej fáze predklinickej prípravyskúšaniach, ako aj vo všetkých štádiách klinického skúšania. Väčšina generík vyrábaných veľkými farmaceutickými gigantmi má vysokú bioekvivalenciu a možno nimi nahradiť originálne lieky.
