Dá sa povedať, že objav penicilínu na začiatku minulého storočia bol revolučnou udalosťou. Počas druhej svetovej vojny prvé antibiotikum zachránilo milióny zranených vojakov pred sepsou. Penicilín sa stal účinným a zároveň lacným liekom na mnohé vážne infekcie s vážnymi zlomeninami, hnisavými ranami. Postupom času boli syntetizované ďalšie triedy antibiotík.
Všeobecné charakteristiky
V súčasnosti už existuje veľké množstvo liekov patriacich do rozsiahleho sveta antibiotík – látok prírodného alebo polosyntetického pôvodu, ktoré majú schopnosť ničiť určité skupiny patogénov alebo brániť ich rastu či rozmnožovaniu. Mechanizmy, spektrá účinku antibiotík môžu byť rôzne. Postupom času sa objavujú nové typy a modifikácie antibiotík. Ich rôznorodosť si vyžaduje systematizáciu. V našej dobe je akceptovaná klasifikácia antibiotík podľa mechanizmu a spektra účinku, ako aj podľa chemickej štruktúry. Podľa mechanizmu účinku sa delia na:
- bakteriostatický, rast inhibujúci aleboreprodukcia patogénnych mikroorganizmov;
- baktericídne, ktoré pomáhajú zabíjať baktérie.
Základné mechanizmy účinku antibiotík:
- porušenie bakteriálnej bunkovej steny;
- potlačenie syntézy bielkovín v mikrobiálnej bunke;
- porušenie permeability cytoplazmatickej membrány;
- inhibícia syntézy RNA.
Beta-laktámy – penicilíny
Podľa chemickej štruktúry sú tieto zlúčeniny klasifikované nasledovne.
Beta-laktámové antibiotiká. Mechanizmus účinku laktámových antibiotík je určený schopnosťou tejto funkčnej skupiny viazať enzýmy zapojené do syntézy peptidoglykánu, základu vonkajšej membrány buniek mikroorganizmov. Dochádza tak k potlačeniu tvorby jej bunkovej steny, čo pomáha zastaviť rast či rozmnožovanie baktérií. Beta-laktámy majú nízku toxicitu a zároveň dobré baktericídne pôsobenie. Predstavujú najväčšiu skupinu a sú rozdelené do podskupín, ktoré majú podobnú chemickú štruktúru.
Penicilíny sú skupinou látok izolovaných z určitej kolónie plesní a pôsobiacich baktericídne. Mechanizmus účinku antibiotík série penicilínov je spôsobený tým, že ničí bunkovú stenu mikroorganizmov, ničia ich. Penicilíny sú prírodného a polosyntetického pôvodu a sú širokospektrálnymi zlúčeninami – možno ich použiť pri liečbe mnohých ochorení spôsobených streptokokmi a stafylokokmi. okrem tohomajú vlastnosť selektivity, pôsobia len na mikroorganizmy, bez ovplyvnenia makroorganizmu. Penicilíny majú svoje nevýhody, medzi ktoré patrí vznik bakteriálnej rezistencie voči nim. Z prírodných sú najbežnejšie benzylpenicilín, fenoxymetylpenicilín, ktoré sa používajú na boj proti meningokokovým a streptokokovým infekciám kvôli nízkej toxicite a nízkej cene. Pri dlhodobom používaní však môže dôjsť k imunite organizmu voči lieku, čo povedie k zníženiu jeho účinnosti. Polosyntetické penicilíny sa zvyčajne získavajú z prírodných chemickou úpravou, ktorá im dodáva požadované vlastnosti – amoxicilín, ampicilín. Tieto lieky sú aktívnejšie proti baktériám odolným voči biopenicilínom.
Iné beta-laktámy
Cefalosporíny sa získavajú z húb rovnakého mena a ich štruktúra je podobná štruktúre penicilínov, čo vysvetľuje rovnaké negatívne reakcie. Cefalosporíny tvoria štyri generácie. Lieky prvej generácie sa častejšie používajú pri liečbe miernych infekcií spôsobených stafylokokmi alebo streptokokmi. Cefalosporíny druhej a tretej generácie sú aktívnejšie proti gramnegatívnym baktériám a látky štvrtej generácie sú najsilnejšie lieky používané na liečbu závažných infekcií.
Karbapenémy sú účinné proti grampozitívnym, gramnegatívnym a anaeróbnym baktériám. Ich výhodou je absenciaodolnosť baktérií voči lieku aj po dlhšom užívaní.
Monobaktámy patria tiež medzi beta-laktámy a majú podobný mechanizmus účinku ako antibiotiká, ktorý spočíva v ovplyvňovaní bunkových stien baktérií. Používajú sa na liečbu širokého spektra infekcií.
Makrolidy
Toto je druhá skupina. Makrolidy sú prírodné antibiotiká so zložitou cyklickou štruktúrou. Sú to viacčlenný laktónový kruh s pripojenými sacharidovými zvyškami. Vlastnosti liečiva závisia od počtu atómov uhlíka v kruhu. Existujú 14-, 15- a 16-členné zlúčeniny. Spektrum ich pôsobenia na mikróby je dosť široké. Mechanizmus účinku antibiotík na mikrobiálnu bunku spočíva v ich interakcii s ribozómami a tým narušení syntézy proteínov v bunke mikroorganizmu potlačením reakcií pridávania nových monomérov do peptidového reťazca. Makrolidy, ktoré sa hromadia v bunkách imunitného systému, tiež vykonávajú intracelulárnu deštrukciu mikróbov.
Makrolidy sú najbezpečnejšie a najmenej toxické spomedzi známych antibiotík a sú účinné nielen proti gram-pozitívnym, ale aj gram-negatívnym baktériám. Pri ich použití nie sú pozorované nežiaduce vedľajšie reakcie. Tieto antibiotiká sa vyznačujú bakteriostatickým účinkom, ale vo vysokých koncentráciách môžu pôsobiť baktericídne na pneumokoky a niektoré ďalšie mikroorganizmy. Podľa spôsobu prípravy sa makrolidy delia na prírodné a polosyntetické.
Prvá droga odTriedou prírodných makrolidov bol erytromycín, získaný v polovici minulého storočia a úspešne používaný proti grampozitívnym baktériám odolným voči penicilínom. Nová generácia liekov z tejto skupiny sa objavila v 70. rokoch 20. storočia a stále sa aktívne používa.
Medzi makrolidy patria aj polosyntetické antibiotiká – azolidy a ketolidy. V molekule azolidu je atóm dusíka zahrnutý v laktónovom kruhu medzi deviatym a desiatym atómom uhlíka. Zástupcom azolidov je azitromycín so širokým spektrom účinku a aktivity v smere grampozitívnych a gramnegatívnych baktérií, niektorých anaeróbov. V kyslom prostredí je oveľa stabilnejší ako erytromycín a môže sa v ňom hromadiť. Azitromycín sa používa pri rôznych ochoreniach dýchacích ciest, urogenitálneho systému, čriev, kože a iných.
Ketolidy sa získavajú pridaním ketoskupiny k tretiemu atómu laktónového kruhu. Vyznačujú sa menšou habituáciou baktérií v porovnaní s makrolidmi.
Tetracyklíny
Tetracyklíny patria do triedy polyketidov. Ide o širokospektrálne antibiotiká s bakteriostatickým účinkom. Ich prvý zástupca, chlórtetracyklín, bol izolovaný v polovici minulého storočia z jednej z kultúr aktinomycét, nazývajú sa aj žiarivé huby. O niekoľko rokov neskôr bol oxytetracyklín získaný z kolónie rovnakých húb. Tretím zástupcom tejto skupiny je tetracyklín, ktorý najprv vznikol chemickou úpravou jeho chlórového derivátu a o rok neskôr aj izolovaný z aktinomycét. Inélieky zo skupiny tetracyklínov sú polosyntetické deriváty týchto zlúčenín.
Všetky tieto látky sú podobné v chemickej štruktúre a vlastnostiach, v aktivite proti mnohým formám gram-pozitívnych a gram-negatívnych baktérií, niektorým vírusom a prvokom. Sú tiež odolné voči privykaniu mikroorganizmov. Mechanizmus účinku antibiotík na bakteriálnu bunku spočíva v potlačení procesov biosyntézy bielkovín v nej. Keď molekuly liečiva pôsobia na gramnegatívne baktérie, prechádzajú do bunky jednoduchou difúziou. Mechanizmus prieniku častíc antibiotík do grampozitívnych baktérií ešte nie je dostatočne študovaný, existuje však predpoklad, že molekuly tetracyklínu interagujú s určitými kovovými iónmi, ktoré sú v bakteriálnych bunkách, za vzniku komplexných zlúčenín. V tomto prípade je reťazec prerušený v procese tvorby proteínu potrebného pre bakteriálnu bunku. Experimenty ukázali, že bakteriostatické koncentrácie chlórtetracyklínu sú dostatočné na potlačenie syntézy proteínov, avšak na inhibíciu syntézy nukleových kyselín sú potrebné vysoké koncentrácie liečiva.
Tetracyklíny sa používajú v boji proti ochoreniam obličiek, rôznym infekciám kože, dýchacích ciest a mnohým ďalším ochoreniam. V prípade potreby nahrádzajú penicilín, no v posledných rokoch výrazne klesá používanie tetracyklínov, čo súvisí so vznikom mikrobiálnej rezistencie na túto skupinu antibiotík. Použitie tohtoantibiotikum ako prísada do krmiva pre zvieratá, čo viedlo k zníženiu liečivých vlastností lieku v dôsledku vzniku rezistencie voči nemu. Na jej prekonanie sa predpisujú kombinácie s rôznymi liekmi, ktoré majú odlišný mechanizmus antimikrobiálneho účinku antibiotík. Terapeutický účinok sa napríklad zvyšuje súčasným použitím tetracyklínu a streptomycínu.
Aminoglykozidy
Aminoglykozidy sú prírodné a polosyntetické antibiotiká s mimoriadne širokým spektrom účinku, obsahujúce v molekule aminokyselinové zvyšky. Prvým aminoglykozidom bol streptomycín, izolovaný z kolónie žiarivých húb už v polovici minulého storočia a aktívne používaný pri liečbe mnohých infekcií. Antibiotiká uvedenej skupiny sú baktericídne účinné aj pri výrazne zníženej imunite. Mechanizmus účinku antibiotík na mikrobiálnu bunku spočíva vo vytvorení silných kovalentných väzieb s proteínmi ribozómov mikroorganizmu a deštrukcii reakcií syntézy proteínov v bakteriálnej bunke. Mechanizmus baktericídneho účinku aminoglykozidov nie je úplne študovaný, na rozdiel od bakteriostatického účinku tetracyklínov a makrolidov, ktoré tiež narúšajú syntézu proteínov v bakteriálnych bunkách. Je však známe, že aminoglykozidy sú aktívne iba za aeróbnych podmienok, takže nie sú veľmi účinné v tkanivách so slabým zásobením krvou.
Po objavení sa prvých antibiotík - penicilínu a streptomycínu sa začali tak široko používať pri liečbe akýchkoľvek chorôb, že veľmi skoro nastal problém zvyknutia si mikroorganizmov na tieto lieky. V súčasnostistreptomycín sa používa hlavne v kombinácii s inými liekmi novšej generácie na liečbu tuberkulózy alebo zriedkavých infekcií, ako je mor. V iných prípadoch je predpísaný kanamycín, ktorý je tiež aminoglykozidovým antibiotikom prvej generácie. Pre vysokú toxicitu kanamycínu sa však v súčasnosti uprednostňuje gentamycín, liek druhej generácie, a aminoglykozidový liek tretej generácie je amikacín, ktorý sa zriedkavo používa na prevenciu závislosti mikroorganizmov na ňom.
Levomycetin
Levomycetin alebo chloramfenikol je prírodné antibiotikum s najširším spektrom účinku, aktívne proti značnému počtu gram-pozitívnych a gram-negatívnych mikroorganizmov, mnohým veľkým vírusom. Podľa chemickej štruktúry bol tento derivát nitrofenylalkylamínov prvýkrát získaný z kultúry aktinomycét v polovici 20. storočia a o dva roky neskôr bol syntetizovaný aj chemicky.
Levomycetin má bakteriostatický účinok na mikroorganizmy. Mechanizmus účinku antibiotík na bakteriálnu bunku spočíva v potlačení aktivity katalyzátorov tvorby peptidových väzieb v ribozómoch pri syntéze bielkovín. Bakteriálna rezistencia na levomycetín sa vyvíja veľmi pomaly. Liek sa používa na brušný týfus alebo úplavicu.
Glykopeptidy a lipopeptidy
Glykopeptidy sú cyklické peptidové zlúčeniny, ktoré sú prírodnými alebo polosyntetickými antibiotikami s úzkymspektrum účinku na určité kmene mikroorganizmov. Pôsobia baktericídne na grampozitívne baktérie, v prípade rezistencie naň môžu nahradiť aj penicilín. Mechanizmus účinku antibiotík na mikroorganizmy možno vysvetliť tvorbou väzieb s aminokyselinami peptidoglykánu bunkovej steny a tým potlačením ich syntézy.
Prvý glykopeptid, vankomycín, bol získaný z aktinomycét získaných z pôdy v Indii. Ide o prírodné antibiotikum, ktoré aktívne pôsobí na mikroorganizmy aj v období rozmnožovania. Spočiatku sa vankomycín používal ako náhrada penicilínu v prípadoch alergie naň pri liečbe infekcií. Nárast liekovej rezistencie sa však stal vážnym problémom. V 80. rokoch 20. storočia bol získaný teikoplanín, antibiotikum zo skupiny glykopeptidov. Predpisuje sa pri rovnakých infekciách a v kombinácii s gentamicínom dáva dobré výsledky.
Koncom 20. storočia sa objavila nová skupina antibiotík - lipopeptidy izolované zo streptomycét. Podľa chemickej štruktúry ide o cyklické lipopeptidy. Ide o úzkospektrálne antibiotiká s baktericídnym účinkom proti grampozitívnym baktériám, ako aj stafylokokom rezistentným na beta-laktámové lieky a glykopeptidy.
Mechanizmus účinku antibiotík je výrazne odlišný od už známych - v prítomnosti iónov vápnika vytvára lipopeptid pevné väzby s bakteriálnou bunkovou membránou, čo vedie k jej depolarizácii a narušeniu syntézy bielkovín. z ktorých odumiera škodlivá bunka. najprvčlenom triedy lipopeptidov je daptomycín.
daptomycín
Polyény
Ďalšou skupinou sú polyénové antibiotiká. Dnes je obrovský nárast plesňových ochorení, ktoré sa ťažko liečia. Na boj proti nim sú určené antifungálne látky - prírodné alebo polosyntetické polyénové antibiotiká. Prvým antifungálnym liekom v polovici minulého storočia bol nystatín, ktorý bol izolovaný z kultúry streptomycét. V tomto období boli do lekárskej praxe zaradené mnohé polyénové antibiotiká získané z rôznych kultúr húb – griseofulvín, levorín a iné. Teraz sa už použili polyény štvrtej generácie. Svoje spoločné meno dostali vďaka prítomnosti niekoľkých dvojitých väzieb v molekulách.
Mechanizmus účinku polyénových antibiotík je spôsobený tvorbou chemických väzieb so sterolmi bunkových membrán v hube. Molekula polyénu je tak integrovaná do bunkovej membrány a vytvára kanál iónového drôtu, cez ktorý prechádzajú zložky bunky smerom von, čo vedie k jej eliminácii. Polyény sú v nízkych dávkach fungistatické a vo vysokých dávkach fungicídne. Ich aktivita sa však nevzťahuje na baktérie a vírusy.
Polymyxíny sú prírodné antibiotiká produkované baktériami tvoriacimi spóry v pôde. V terapii našli uplatnenie v 40. rokoch minulého storočia. Tieto lieky sa vyznačujú baktericídnym účinkom, ktorý je spôsobený poškodením cytoplazmatickej membrány bunky mikroorganizmu, čo spôsobuje jeho smrť. Polymyxíny sú účinné proti gramnegatívnym baktériám a len zriedka si vytvárajú návyk. Príliš vysoká toxicita však obmedzuje ich použitie v terapii. Zlúčeniny tejto skupiny - polymyxín B sulfát a polymyxín M sulfát sa používajú zriedkavo a len ako rezervné liečivá.
Antineoplastické antibiotiká
Aktinomycíny sú produkované niektorými žiarivými hubami a majú cytostatický účinok. Prirodzené aktinomycíny sú štruktúrou chromopeptidy, ktoré sa líšia aminokyselinami v peptidových reťazcoch, ktoré určujú ich biologickú aktivitu. Aktinomycíny priťahujú veľkú pozornosť odborníkov ako protinádorové antibiotiká. Ich mechanizmus účinku je spôsobený vytvorením dostatočne stabilných väzieb peptidových reťazcov liečiva s dvojitou špirálou DNA mikroorganizmu a následným blokovaním syntézy RNA.
Daktinomycín, získaný v 60. rokoch 20. storočia, bol prvým protinádorovým liekom používaným v onkologickej terapii. Vzhľadom na veľké množstvo vedľajších účinkov sa však tento liek používa len zriedka. Teraz boli získané aktívnejšie protirakovinové lieky.
Antracyklíny sú mimoriadne silné protinádorové látky izolované zo streptomycét. Mechanizmus účinku antibiotík je spojený s tvorbou trojitých komplexov s reťazcami DNA a rozpadom týchto reťazcov. Možný je aj druhý mechanizmus antimikrobiálneho účinku v dôsledku produkcie voľných radikálov, ktoré oxidujú rakovinové bunky.
Z prírodných antracyklínov možno spomenúť daunorubicín a doxorubicín. Klasifikácia antibiotík podľa mechanizmu účinku na baktérie ich klasifikuje ako baktericídne. Ich vysoká toxicita si však vynútila hľadanie nových zlúčenín, ktoré boli získané synteticky. Mnohé z nich sa úspešne používajú v onkológii.
Antibiotiká už dlho vstúpili do lekárskej praxe a ľudského života. Vďaka nim bolo porazených mnoho chorôb, ktoré sa po mnoho storočí považovali za nevyliečiteľné. V súčasnosti existuje taká rozmanitosť týchto zlúčenín, že je potrebná nielen klasifikácia antibiotík podľa mechanizmu a spektra účinku, ale aj podľa mnohých iných charakteristík.
